中樞性性早熟的治療與管理：病例三（Treatment and Management of Central Precocious Puberty: Case 3）
- 會議／場次： ENDO 2026／CPG01 — Central Precocious Puberty Guideline
- 短講： CPG01-TREATMENT
- 講者： Anders Juul
整理稿
病例三：治療決策不只看診斷是否明確
Anders Juul 以一名 4 歲女童開始病例三。乳房發育已持續 6–8 個月，沒有陰道出血、CNS 症狀或 CPP 家族史；年化生長速度為 8.5 cm/year，目前身高約第 80 百分位，midparental target height 約第 50 百分位。理學檢查為 Tanner breast stage 3–4、pubic hair stage 1；ultrasensitive basal LH 1.3 IU/L，brain MRI 陰性，bone age 7.1 歲，比實際年齡超前約 3 年。
生長圖顯示 midparental height 168 cm，baseline predicted adult height（PAH）162 cm。這是一個診斷相當明確、進展也明顯的 CPP 病例，因此開始 long-acting GnRH agonist；但講者真正要追問的是：即使治療決策合理，對這名 PAH 已有 162 cm 的女童，能確定獲得多少成人身高效益？
GnRH agonist 對成人身高的效益與不確定性
系統性回顧依治療時間分組：治療至少 3 年者的 pooled mean difference（MD）為 3.88 cm（95% CI 0.92–6.84），未滿 3 年者為 2.09 cm（0.49–3.68）；合併 1,497 人後，成人身高 MD 為 2.74 cm（1.10–4.39）。然而研究主要為 observational studies，異質性高且估計不精確，證據確定性為極低。
依 baseline PAH 分層也沒有找出可信的明確受益族群。PAH <155 cm 者的 MD 為 2.50 cm（−0.91–5.91），PAH >155 cm 者為 1.88 cm（−1.37–5.14）；整體 MD 2.13 cm（0.59–3.67），subgroup difference p=0.73。兩個亞組的 confidence interval 都跨過無效值，不能因此宣稱較矮或較高的 PAH 族群必然獲益。
Recommendation 6 因此是：對許多 CPP 兒童，建議使用 GnRH agonist，但某些 patient subgroups 可能沒有淨效益；這是條件式建議、極低確定性證據。指南特別提醒，7–8 歲且進展緩慢的女童，以及已達或超過 pubertal growth spurt 高峰者，可能得不到重要身高效益；現有直接證據也全部來自女童，男童資料仍不足。決策仍應納入年齡、pubertal progression、bone age、預期身高效益與家庭價值偏好，而不是只因 CPP 診斷成立就假定效益相同。
起始劑型：不必先以 monthly formulation 試用
第一輪投票詢問是否必須先用 monthly GnRH agonist，再改成 3 或 6 個月製劑。結果為：先 monthly 8%、合併 growth hormone 0%、依 shared decision-making 直接選 monthly 或 longer-acting formulation 90%、使用 medroxyprogesterone 2%。多數人的選擇與小組建議一致。
比較 monthly 與 longer-acting GnRH agonist 的分析納入 10 項研究（3 RCTs、7 observational studies）、759 人，平均年齡 8.32 ± 1.31 歲。peak LH 的 MD 為 −0.16 IU/L（−0.50–0.19），growth velocity 的 MD 為 −0.18 cm/year（−0.84–0.48），都未顯示有意義的劑型差異。
Recommendation 7 建議：若預計長期使用 longer-acting preparation，可直接以該製劑開始，不必先經過 monthly preparation；這是條件式建議、低確定性證據。若家庭本來就預計長期使用 monthly preparation，指南並不是要求一定改用長效型；製劑選擇仍應反映可近性、施打負擔與家庭偏好。
實際治療與監測：以臨床進展為核心
病例使用 triptorelin 22.5 mg IM every 6 months。監測投票中，10% 選擇治療 6 個月後及其後每年做 GnRH stimulation test，15% 選擇每 6 個月追蹤 LC–MS/MS estradiol 與 ultrasensitive LH，75% 選擇臨床監測：每 6 個月評估 growth velocity 與乳房觸診、每年 bone age，只有青春期仍在進展時才加做 biochemical testing。
Recommendation 8 建議接受 GnRH agonist 治療的 CPP 兒童不要常規以 LH 或 sex steroid concentrations 監測抑制程度；這是條件式建議、極低確定性證據。這不等於完全不驗血：若 breast development 或 testicular size 繼續進展、growth velocity 再度加速，或懷疑施打與 adherence 有問題，仍應針對可能的 treatment failure 評估並進行 biochemical testing。
嚴重未治療病例的歷史身高資料
講者引用 Erik Thamdrup 1961 年的丹麥論文。歷史病例多為發病極早且病情嚴重的女童；其中一名女童 6 歲 menarche，最終 adult height 僅 135 cm。另一張圖呈現 16 名 untreated constitutional precocious puberty 女童的 longitudinal growth curves：幼年生長看似領先，但骨骼成熟過快、成長期縮短，成人身高因而受損。
這些資料證明嚴重、早發 CPP 可能造成顯著身高損失，卻不能直接推論每名現代 CPP 患者若不治療都會有同樣結果。講者原病例的 PAH 為 162 cm，因此又提出較不利的替代情境：7 歲、120 cm（−1 SD）、bone age 11 歲、PAH 146 cm，用以討論是否應加上 growth hormone。
是否例行加用 growth hormone
在 PAH 146 cm 的替代病例中，36% 聽眾選擇加用 growth hormone，64% 選擇不加。系統性回顧納入 9 項 observational studies、1,024 人；GnRH agonist 加 growth hormone 相較於單用 GnRH agonist 的 adult-height MD 為 −0.16 cm（−2.12–1.81），異質性 I²=97%，證據確定性極低，未顯示可靠的額外身高增益。
Recommendation 9 因此建議 CPP 兒童不要例行在 GnRH agonist 之外加用 growth hormone；同樣是條件式建議、極低確定性證據。「不要例行加用」不適用於另有明確 growth hormone indication 的兒童，不能把 CPP 建議延伸成全面禁用。
何時停止 GnRH agonist
最後一次投票詢問停藥時機：51% 選女孩 chronological age（CA）10.0–11.0 歲且 bone age（BA）11.0–12.0 歲，25% 選 CA 11.0–12.0 歲且 BA 12.0–13.0 歲，16% 依個別 PAH，7% 依 menarche prediction；總和 99% 是顯示值四捨五入所致。
Recommendation 10 建議不要常規將治療延長超過：女孩 CA 10.0–11.0 歲、男孩 CA 11.0–12.0 歲，及／或女孩 BA 11.0–12.0 歲、男孩 BA 12.0–13.0 歲；這是條件式建議、極低確定性證據。末張演講投影片將 BA 簡寫為女孩 11 歲、男孩 12 歲，但正式發布指南採用上述完整範圍。
停藥不是單一數字的自動指令。若 growth trajectory、psychosocial considerations 或 neurocognitive impairment 等個別因素支持延長治療，仍可超出一般範圍；指南的核心是避免沒有明確個別理由的常規延長，而不是在到達某一生日或 bone age 當天一律停藥。