國際真實世界研究：osilodrostat 治療腎上腺庫欣氏症候群的療效與安全性（International Real-World Study on Osilodrostat Efficacy and Safety in Adrenal Cushing Syndrome）

會議／場次： ENDO 2026／Adrenal Tumors: Long-Term Outcomes（ORF05）
短講： ORF05-05 — International Real-World Study on Osilodrostat Efficacy and Safety in Adrenal Cushing Syndrome
講者： Marta Araujo-Castro（Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Spain）

整理稿

研究背景與目的

腎上腺庫欣氏症候群（adrenal Cushing syndrome, CS）的首選治療，是手術切除分泌 cortisol 的腎上腺病灶。不過，對於不適合手術、拒絕手術、病灶無法切除，或需先控制嚴重高皮質醇血症再接受手術的患者，藥物治療具有明確角色。

目前可用的類固醇生成抑制劑中，osilodrostat 是相當強效的口服單藥選項之一；然而，既有臨床試驗與真實世界研究多集中在 ACTH-dependent CS，針對 ACTH-independent adrenal CS 的療效與安全性資料仍有限。因此，本研究的目的，是評估 osilodrostat 在 adrenal CS 的療效、尋找可能的反應預測因子，並觀察治療對心血管代謝指標與安全性的影響。

Slides 延伸補充：背景投影片引用 Tabarin 等人的 2022 年與 2026 年文獻，作為 adrenal CS 藥物治療與 osilodrostat 現有證據的背景。

國際多中心資料庫、分析族群與反應定義

研究源自一個國際 adrenal CS 多中心回溯性世代資料庫，共有 433 位患者：95 位 adrenocortical carcinoma（ACC）、251 位單側腎上腺疾病、87 位雙側腎上腺疾病。曾在任何時間點接受 osilodrostat 的患者納入安全性評估；治療超過 1 個月，且有治療前後 urinary free cortisol（UFC）資料者，才納入療效評估。

Slides 延伸補充：整體資料庫涵蓋 6 個國家、38 個中心；實際使用 osilodrostat 的個案來自 10 個中心，其中西班牙 7 個、德國 2 個、美國 1 個。研究經 Hospital Universitario Ramón y Cajal 倫理委員會核准（2024 年 11 月 26 日，ACTA 472），各合作中心亦取得相應許可。

研究將 UFC 較基線下降超過 50% 定義為治療有反應；其中：

完全反應（complete response, CR）： UFC 降至正常值上限（upper limit of normal, ULN）以下。
部分反應（partial response, PR）： UFC 下降超過 50%，但尚未正常化。

主要療效終點是 osilodrostat 治療超過 1 個月後，達到 CR 或 PR 的患者比例；次要終點為安全性。投影片所列安全性項目包括 hyperandrogenism、glucocorticoid withdrawal syndrome（GWS）、adrenal insufficiency、血壓與血鉀變化、QT interval prolongation、水腫及其他不良事件，也記錄因不良事件停藥的比例。

患者特徵：ACC 與良性腎上腺疾病的差異

最終共有 28 位 adrenal CS 患者接受 osilodrostat：16 位為 ACC，其中 13 位是轉移性／Stage IV、3 位非轉移性；另 12 位為良性疾病，其中 5 位單側、7 位雙側。

全體在 CS 診斷時的中位年齡為 59.5 歲（27–81 歲），女性占 68%（19/28）；診斷時 UFC 中位數為 6.3 倍 ULN（1.3–53.3），其中 15 位（53.6%）符合嚴重 CS，也就是 UFC >5 倍 ULN。

與良性疾病相比，ACC 患者較年輕，收縮壓較高，低血鉀更常見（81.3% vs. 8.3%，p<0.001），高皮質醇血症也較嚴重且多為單側病灶。1 mg overnight dexamethasone suppression test 的 cortisol 為 26.6 vs. 8.1 µg/dL（p=0.001），UFC 為 21.1 vs. 3.7 倍 ULN（p=0.016）；單側病灶比例則為 93.8% vs. 41.7%（p=0.003）。舒張壓雖較高，但差異僅接近統計顯著（93.6 vs. 80.7 mmHg，p=0.054）。

Slides 延伸補充：基線表顯示，良性疾病組的 dyslipidemia 比例高於 ACC 組（91.7% vs. 50.0%，p=0.019）；DHEAS 在 ACC 組數值較高，但只呈趨勢（746.6 ± 1022.28 vs. 44.7 ± 47.78 mcg/dL，p=0.055）。ACC 組最大腫瘤直徑在數值上較大（152 ± 187.87 vs. 28.6 ± 19.21 mm），但未達統計顯著（p=0.082）。

osilodrostat 的治療模式與劑量策略

開始 osilodrostat 前，UFC 中位數為 4.2 倍 ULN（0.6–53.3）。其中一位患者起始治療時 UFC 正常，但因臨床表型、低血鉀及 late-night salivary cortisol >5 倍 ULN 而接受治療；由於起始 UFC 正常，此人未納入 UFC 療效分析。

osilodrostat 治療中位時間為 7 個月（1–64 個月）。22 位採單藥治療，6 位與 metyrapone 併用；15 位將其作為第一線，9 位第二線，3 位第三線，1 位第四線。中位起始劑量為 4 mg/day（1–10 mg/day），中位維持劑量 9 mg/day，中位最大劑量 10 mg/day；投影片顯示最大劑量範圍為 1–50 mg/day。單藥與併用組的起始劑量（p=0.910）或最大劑量（p=0.412）均無顯著差異。

有 10 位患者先採 titration，之後轉為 block-and-replace（B&R）；另有 1 位併用治療患者從一開始就採 B&R。B&R 在併用組較常見（4/6，67%），單藥組則為 6/22（27%）。B&R 組的平均最大 osilodrostat 劑量高於單純 titration 組（19.2 ± 13.24 vs. 10.3 ± 9.25 mg/day，p=0.050）。這些數據描述兩種策略在本隊列中的差異，不能單由此判定哪一種策略更佳。

主要療效結果

共有 21 位患者治療超過 4 週，且具備治療前後 UFC，進入療效分析。整體反應率為 66.7%（14/21）：

CR：28.6%（6/21）；CR 患者 UFC 正常化的中位時間為 10 週（5–17 週）。
PR：38.1%（8/21）。
無反應：33.3%（7/21）。

併用治療組的反應率為 80.0%（4/5），單藥組為 62.5%（10/16）。在治療超過 12 週的 8 位患者中，7 位有反應，反應率為 87.5%；其中 CR 5 位（62.5%）、PR 2 位（25.0%）、無反應 1 位（12.5%）。

這是僅 8 人的治療持續者子群；87.5% 不應解讀為延長療程必然提高反應率，也不能排除選擇偏差。

反應預測因子與混雜因素

單變項分析中，osilodrostat 用於第二、第三或第四線時，反應機率高於第一線使用，OR 15.0（95% CI 1.34–167.64，p=0.010）。不過，第一線使用 osilodrostat 在 ACC 患者中較常見（68.8% vs. 良性疾病 33.3%，p=0.063）；校正 ACC 後，非第一線使用與反應的關聯未達統計顯著，adjusted OR 為 11.53（95% CI 0.97–136.75，p=0.053）。良性疾病患者的反應率也只呈高於 ACC 的趨勢（87.5% vs. 53.9%，p=0.112）。因此，講者認為非第一線使用的較高反應率，很可能受到第一線組中 ACC 個案較多所混雜。

起始 osilodrostat 前 UFC <5 倍 ULN 者也呈現較高反應的趨勢，OR 6.25（95% CI 0.84–46.57，p=0.059），但未達統計顯著。依基線 UFC 分層時，無反應比例由 UFC <2 倍 ULN 的 14.3%、2–5 倍 ULN 的 20.0%，增加到 >5 倍 ULN 的 55.6%；線性趨勢檢定 p=0.083，同樣只能視為趨勢。第 2 型糖尿病患者的反應率為 81.8%，無糖尿病者為 50.0%，但單變項分析 p=0.118，亦未達顯著。

臨床解讀的重點不是把上述趨勢當成確定的預測工具；本研究樣本小、信賴區間寬，而且治療線別與 ACC 診斷彼此混雜。

心血管代謝變化

治療期間，多數心血管與代謝指標大致穩定；達統計顯著的變化是體重與收縮壓下降。體重由 81.2 ± 18.57 kg 降至 77.8 ± 20.77 kg（p=0.009）；收縮壓由 137.5 ± 17.55 mmHg 降至 123.7 ± 22.33 mmHg（p=0.047）。

Slides 延伸補充：空腹血糖、HbA1c、total cholesterol、LDL、HDL、舒張壓、降壓藥數量與血鉀的治療前後差異均未達統計顯著；例如空腹血糖由 128.3 降至 114.6 mg/dL（p=0.286），血鉀由 4.1 降至 3.9 mmol/L（p=0.100）。

安全性與追蹤結果

9 位患者（32.1%）發生一項或多項可能與 osilodrostat 有關的不良事件，其中 5 位（占有不良事件者 56%）因此停藥；沒有任何事件被分類為嚴重不良事件。最常見的是 gastrointestinal intolerance。

Slides 延伸補充：gastrointestinal intolerance 為 14.3%（4 人）；GWS、水腫、高血壓與 hypocortisolism 各 7.1%（各 2 人）；低血鉀及肝功能異常各 3.6%（各 1 人）；其他事件為 10.7%（3 人）。同一患者可有不只一項事件，因此各項人數不能直接相加為患者總數。

從 CS 診斷到最後一次回診的中位追蹤時間為 1.5 年（0.2–10.9 年）。良性疾病患者的追蹤時間長於 ACC（4.4 ± 3.5 vs. 1.4 ± 1.32 年，p=0.004）。最後追蹤時共有 16 位死亡：9 位（56.3%）死於腫瘤進展，3 位（18.8%）死於高皮質醇血症併發症，4 位（25.0%）為其他或不明原因。

講者結論

本研究顯示，osilodrostat 在治療超過 4 週的 adrenal CS 患者中，可使約 67% 達到 UFC 完全或部分反應；治療超過 12 週的 8 人子群，反應率為 87.5%。治療期間收縮壓與體重顯著下降。曾接受其他 steroidogenesis inhibitor、因而把 osilodrostat 用於非第一線的患者，表面上有較高反應機率；但此關聯在校正 ACC 後未達顯著，可能反映第一線組包含較多 ACC 患者。

現場問答

ACC 患者體重下降：療效訊號或 cachexia？

一位來自美國威斯康辛州 Ascension 的聽眾詢問，ACC 患者使用 osilodrostat 後體重下降較多，是否可能代表腫瘤進展或 cachexia。

Marta Araujo-Castro 回答，體重下降的確可能由腫瘤進展造成；但本研究中體重下降同時伴隨收縮壓改善，因此她認為更可能反映高皮質醇血症獲得控制。診斷 CS 時只有約 50% 患者有肥胖，實際減重者多為原先有肥胖的患者，而且包含良性疾病與 ACC，並非只出現在 ACC。

她強調，體重下降必須放在個別臨床脈絡判讀：若伴隨高皮質醇血症改善，可視為正向結果；若發生於沒有肥胖、已有營養不良的患者，則應警覺 cachexia。她也指出，ACC 進展時心血管代謝指標通常會惡化；本隊列多數指標穩定，至少沒有呈現全面惡化。

提高劑量能否增加控制率？

Antoine Tabarin（Bordeaux, France）指出，本研究的 adrenal insufficiency／hypocortisolism 比例較其他系列低，使用劑量也不高，並詢問提高劑量是否可能增加控制率。

講者回答，本隊列的中位最大劑量只有 10 mg/day；其他使用較高劑量的系列，同時觀察到較高控制率與較高 hypocortisolism 比例。她認為本研究較低的 hypocortisolism 發生率可能與較低劑量有關。這項回答反映講者對劑量、療效與風險之關係的臨床判斷，並非本研究直接比較不同劑量策略後得到的因果結論。