原發性色素沉著結節性腎上腺皮質病變的臨床、基因與組織病理光譜（Expanding the Clinical, Genetic, and Histopathological Spectrum of Primary Pigmented Nodular Adrenocortical Disease: Insights from a Brazilian Referral Cohort）

會議／場次： ENDO 2026／Adrenal: Back to the Basics（ORF13）
短講： ORF13-01
講者： Marina Buchpiguel

整理稿

研究背景與目的

原發性色素沉著結節性腎上腺皮質病變（primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD）是促腎上腺皮質素非依賴性庫欣氏症候群（ACTH-independent Cushing syndrome）的罕見原因，且經常與卡尼複合症（Carney complex, CNC）相關。由於整合臨床表現、組織病理與分子遺傳的資料仍有限，Marina Buchpiguel 醫師的研究團隊希望釐清：無論是否合併 CNC，PPNAD 患者的臨床病理與分子特徵究竟具有多大的異質性。

從先證者擴展至家族佇列

研究在巴西一家三級轉診中心同時收集回溯性與前瞻性資料，最初納入 18 位先證者（index cases）。團隊再透過家族瀑布式基因檢測（cascade genetic testing），納入其他已受影響或具有風險的家族成員；因此除了臨床疾病明顯者，也能評估較輕微的表現型與無症狀變異攜帶者。最終共有 38 位個體接受臨床、荷爾蒙、影像與分子評估。

分子研究包括次世代定序（next-generation sequencing, NGS）、全外顯子組定序（whole-exome sequencing）、拷貝數變異（copy-number variation, CNV）分析，以及在有腎上腺組織時進行的體細胞分析。這個設計讓團隊能同時觀察胚系變異、家族內表現差異與有限的腫瘤／腎上腺組織資訊。

先證者的臨床表現與處置

在原始 18 位先證者中，88% 為女性，診斷時平均年齡為 24 歲。基線腎上腺表現以顯性庫欣氏症候群（overt Cushing syndrome）為主，其中 17%具有週期性庫欣氏症候群（cyclic Cushing syndrome）。先證者中沒有輕度自主性皮質醇分泌（mild autonomous cortisol secretion, MACS）；MACS 只出現在經家族篩檢找出的變異陽性親屬。

治療方面，72%接受雙側腎上腺切除術，11%接受分階段單側腎上腺切除術，另有 17%持續接受臨床監測。合併 CNC 的先證者常有腎上腺外表現，包括高泌乳激素血症、肢端肥大症、皮膚雀斑樣色素沉著、良性乳房結節、乳癌與心臟黏液瘤。

胚系變異與表現型差異

研究最重要的分子發現，是 66% 的先證者帶有胚系 PRKAR1A 變異，其中包含 4 個可能的新變異；另外也發現 2 例胚系 PRKACA duplication。兩項結果都支持 cyclic adenosine monophosphate–protein kinase A（cAMP–PKA）訊息路徑失調在 PPNAD 的核心角色。

然而，即使帶有相同變異，不同個體仍可呈現非常不同的臨床表現。另有 16% 的先證者為 gene-negative，提示非編碼區變異、嵌合現象或表觀遺傳機制仍可能參與致病。因此，確認 cAMP–PKA 路徑異常並不等於能可靠預測個別患者的臨床表現；家族內的實際表型仍需逐人評估。

體細胞第二次打擊並非一致出現

體細胞分析只能在 13 位已接受腎上腺切除、且有組織可分析的患者中進行。其中僅 23%找到 second-hit alteration，並未辨識出反覆出現的體細胞驅動因子。這表示經典 two-hit model 可能不足以完整解釋疾病表現。

講者據此提出，部分病例可能僅由 haploinsufficiency 即足以產生疾病，而體細胞事件可能比較像表現型調節因子。這仍是根據有限組織樣本所做的機制性解讀，不能視為已被證實的單一路徑。

組織病理不只一種典型樣貌

多數患者呈現典型 PPNAD 組織學：微結節、明顯 lipofuscin 累積，以及清楚的結節間腎上腺皮質萎縮。不過有 3 位患者呈現非典型組織病理，包括微結節與大結節混合型病變，或瀰漫性皮質增生。這些病例顯示微結節與大結節型態之間可能存在重疊，PPNAD 的病理光譜也比傳統分類更寬。

臨床意義與研究限制

整體而言，講者認為 PPNAD 與 CNC 應視為具有連續性與動態性的臨床分子光譜，而不是表現整齊一致的遺傳疾病。相同變異可伴隨高度不同的表型，體細胞 second hit 也未在所有可分析組織中出現；家族瀑布式篩檢則找出了先證者階段未見的 MACS，顯示較輕微或早期疾病可能未被辨識。

這是一個單一三級轉診中心的描述性家族佇列：核心先證者僅 18 位，擴充後的 38 位包含受影響者、風險個體與無症狀攜帶者，體細胞分析又只涵蓋 13 位有組織者。因此，報告中的百分比不能直接外推到所有 PPNAD 患者，也不能由此確立單一因果機制。儘管如此，研究仍支持對 PPNAD／CNC 患者進行多專科追蹤，並考慮系統性的家族篩檢；臨床上不應只等待典型顯性庫欣氏症候群才評估可能受影響的親屬。