雙重 TP53 與 MYC 通路變異標定出臨床侵襲性較高的腎上腺皮質癌分子亞型（Dual TP53 and MYC Pathway Alterations Identify a Clinically Aggressive Molecular Subtype of Adrenocortical Carcinoma）

會議／場次： ENDO 2026／Adrenal: Back to the Basics（ORF13）
短講： ORF13-04
講者： Hala Al Asadi（Weill Cornell Medicine）

整理稿

研究背景與問題意識

腎上腺皮質癌（adrenocortical carcinoma, ACC）雖然罕見，卻是侵襲性很高的惡性腫瘤。講者指出，患者的中位整體存活期約為 3–4 年；若已有遠端轉移或第四期疾病，5 年存活率僅約 15%。投影片另補充其發生率約為每百萬人 1–2 例，即使早期診斷並接受手術，之後仍可能發生轉移。

過去已有研究報導 TP53、IGF2 等基因變異與 ACC 的發展相關，其中 Wnt/β-catenin 是研究較多的訊息傳遞途徑。然而，Hippo、cell cycle、TP53 與 MYC 等其他通路對患者存活與臨床結果的影響，仍缺乏充分資料。本研究因此先比較多條癌症相關通路與存活的關聯，再聚焦於同時具有 TP53 與 MYC 通路變異的腫瘤。

研究目的、資料來源與分析方法

研究團隊使用癌症基因體圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的 ACC 資料，納入具有基因體、復發、轉移與存活資訊的患者。研究目的有二：第一，評估不同訊息傳遞通路變異與 ACC 存活結果的關聯；第二，描述 TP53 與 MYC 雙重通路變異亞群的臨床表現與轉錄體特徵。

存活結果以 Kaplan–Meier analysis 評估 5 年存活；分子層面則以基因集富集分析（gene set enrichment analysis, GSEA）觀察具有共同生物功能的基因集合，是否在雙重變異腫瘤中呈現一致的上調或下調。

全體佇列與通路層級分析

全體佇列共有 92 例接受 adrenalectomy 的 ACC 患者。手術時中位年齡為 48 歲（IQR 34–60）；女性 60 例（65.2%）、非 Hispanic/Latino 84 例（91.3%）、White 78 例（84.7%）。R0 resection 共 64 例（69.5%），診斷時已有 M1 或 stage IV 疾病者 18 例（19.5%）。

研究比較資料集中的 10 條主要通路後，講者指出，只有 MYC 與 TP53 通路變異與較差存活呈顯著關聯。投影片 Table 2 顯示 MYC 的效果估計值為 2.1（95% CI 1.02–4.3，p=0.04），TP53 為 2.9（95% CI 1.3–7.1，p=0.008）；其餘 WNT、HIPPO、PI3K、cell cycle、TGF-β、RTK、NRF-2 與 NOTCH 均未達統計顯著。

Slides 延伸補充：Table 2 的標題寫作「Univariable Cox regression model」，但效果估計欄位標成「Odd ratio」。本稿忠實呈現投影片數字，不將它自行改稱 hazard ratio；正式引用前仍應回查研究摘要或原始統計輸出。

TP53／MYC 分組與腫瘤侵襲性

依 TP53 與 MYC 通路變異狀態，研究分為四組：雙重變異 20 例、僅 TP53 變異 27 例、僅 MYC 變異 14 例，以及 control 30 例。四組在人口學特徵上沒有顯著差異。值得注意的是，這四組合計為 91 例，與全體佇列的 92 例相差 1 例；演講與投影片未說明該例未被分組的原因，因此不宜自行推定。

最重要的臨床發現是雙重變異組出現較多復發與遠端轉移：復發率為 75.0%（15/20），相較於僅 TP53 組 48.1%、僅 MYC 組 42.8%、control 30.0%，整體比較 p=0.003；M1 比例為 45.0%（9/20），其餘三組依序為 14.8%、7.1% 與 10.0%，整體比較 p=0.01。講者表示，post hoc analysis 顯示差異主要由雙重變異組驅動。

雙重變異組的 R0 resection 比例為 50.0%，其他三組為 77.7%、78.5% 與 73.3%；但這項組間比較的 p=0.18，不能稱為統計顯著差異。輔助藥物治療比例在四組間也沒有顯著差異（p=0.85）。

R0 切除後仍存在的復發與存活差異

為減少切除不完全造成的影響，研究團隊另分析 64 位 R0 resection 患者。四組人數依序為：雙重變異 10 例、僅 TP53 21 例、僅 MYC 11 例、control 22 例。雙重變異組復發 8/10（80.0%），其餘三組依序為 9/21（42.8%）、4/11（36.3%）與 4/22（18.1%），整體比較 p=0.01。

這個 R0 次族群的中位年齡在四組間也有差異：依序為 60、40、36 與 54 歲（p=0.03）。因此，R0 分析支持雙重變異與較高復發相關，但仍是小樣本、回溯性資料，不能排除年齡、期別及其他未測量因子所造成的混雜，也不能據此證明雙重變異本身造成復發。

Kaplan–Meier curves 顯示，雙重變異組在全體佇列的 5 年存活較差（p=0.0004）；限制在 R0 resection 後，仍可看到較差存活（p=0.03）。

Slides 延伸補充：Slide 11 的曲線圖例樣本數與 Table 3、Table 4 的分組人數並不一致。因講者口述與兩張表格均將雙重變異組列為全體 n=20、R0 n=10，本稿保留講者所述的曲線方向與 p 值，不引用該圖例中互相衝突的分組 n。

轉錄體差異：增殖上升、粒線體與細胞維持功能下降

接著，研究團隊以 volcano plots 比較雙重變異組與非雙重變異、僅 TP53 及僅 MYC 組的基因表現。圖中右側紅點代表在雙重變異腫瘤中上調，左側藍點代表下調，y 軸越高表示統計證據越強。

三種比較呈現相似方向：雙重變異組上調的基因主要涉及細胞增殖、免疫逃脫與發炎反應；下調基因則涉及粒線體代謝、氧化磷酸化、蛋白質折疊與細胞結構維持。與僅 TP53 組相比時，講者特別提到 GAB2 與 5T4 等與增殖相關的上調基因；與僅 MYC 組比較，也再次看到增殖相關基因上調、粒線體功能相關基因下調的方向。

這些圖形是探索性的轉錄體比較。它們提出可能的生物學線索，但本場報告沒有提供外部驗證佇列、功能性實驗或治療介入結果，不能由此直接推論某個單一基因就是臨床侵襲性的原因。

GSEA 所呈現的功能通路

GSEA 將個別基因訊號彙整為共同生物功能。講者表示分析涵蓋約 20 條通路，後續投影片呈現其中較顯著的 12 條。上調方向包括 E2F targets、G2/M checkpoint 與發炎相關途徑；E2F targets 與 cell-cycle progression 有關，G2/M checkpoint 則參與細胞由 G2 phase 進入 M phase 的調控。

投影片進一步列出 epithelial–mesenchymal transition、inflammatory response、TNFα signaling via NF-κB 與 IL-6/JAK/STAT3 signaling 等上調通路。下調方向則包括 oxidative phosphorylation、spermatogenesis、peroxisome、cholesterol homeostasis、adipogenesis 與 androgen response，與粒線體能量代謝及其他細胞代謝、分化功能下降相呼應。

結論、臨床意義與限制

研究團隊認為，具有 TP53 與 MYC 雙重通路變異的 ACC，呈現增殖相關基因上調，並伴隨粒線體代謝、氧化磷酸化及蛋白質／細胞維持功能失調。這些分子特徵可能為其較高復發、較多遠端轉移與較短存活提供一項生物學解釋，並支持未來探索增殖與代謝脆弱性的治療策略。

本研究目前辨識的是需要進一步驗證的高風險分子亞型，而不是可立即用來選擇個別患者治療的臨床檢測規則。研究並未證明因果，也沒有展示針對 TP53／MYC 雙重變異的有效治療。

此外，樣本數僅 92 例，R0 雙重變異組更只有 10 例；分組總數、存活圖例與表格間尚有來源內部不一致。這些限制都表示結果應視為假說生成與外部驗證的起點。

現場問答：通路「altered」究竟代表什麼？

University of Michigan 的 Gary Hammer 指出，簡報沒有說明 TP53 或 MYC pathway alteration 的精確定義，例如是否為 TP53 loss-of-function mutation，或是否對應既有 TCGA cluster 3。他特別注意到既往 TP53-altered ACC 常被認為預後不佳，但本研究的 TP53-only 組在 5 年存活曲線上反而相對較好，因此變異定義會直接影響解讀。

Hala Al Asadi 回答，研究所使用的資料在這一層只提供 altered／not altered 的二元編碼，沒有直接說明造成通路變異的確切突變或機制。團隊可以再追查個別突變，但 ACC 極為罕見，即使 TCGA 佇列也只有 92 例，進一步細分突變類型會受到樣本數限制。

Hammer 再次確認資料來自 TCGA，並強調 TP53-only 與 TP53＋MYC 雙重變異曲線分離的現象值得深入研究。這段問答也界定了本研究最重要的未解問題：在將此分子亞型轉化為預後工具或治療標的之前，必須先釐清 pathway alteration 的分子定義，並在獨立佇列中重現其關聯。