激素與腦體生理學中的性別差異（Hormones and Sex Differences in Brain Body Physiology）
- 會議／場次： ENDO 2026；PL01 — Unraveling Hormonal Complexity: Genomics, Sex Differences, and Physiology
- 短講： PL01-01 — Hormones and Sex Differences in Brain Body Physiology
- 講者： Holly A. Ingraham, PhD
整理稿
從問題出發，建立女性健康的基礎科學
Carol A. Lange 介紹 Holly A. Ingraham 為 UCSF 細胞與分子藥理學系 Herzstein Endowed Professor。Ingraham 早期參與鑑定組織特異性調控因子 Pit-1，後續研究則涵蓋核受體 SF-1、anti-Müllerian hormone、磷脂質配體與 SUMOylation；近年的主軸，是找出腦與周邊組織中受荷爾蒙調控的節點，解釋女性代謝、骨骼與腸道生理的性別差異。
Ingraham 說，她第一次參加 Endocrine Society 年會是在 45 年前。演講開場也保留了她對美國當前社會與科學環境的憂慮：她感謝 Minneapolis 民眾在前一年 12 月與當年 1 月「站出來」，並請聽眾閱讀戰前德國的歷史，以理解她的指涉。這是講者在現場提出的政治與歷史類比，而不是本稿延伸的判斷。
她把自己的研究方法稱為較傳統的 question-driven science：先閱讀、形成問題，再以實驗檢驗。相較於資料豐富、較少遭遇失敗的 survey 式研究，這條路的資料稀疏，實際且反覆的失敗率約 90%，但也更可能建立可解釋疾病的機制。驅動她近 15 年研究的問題是：女性雖然活得較久，為何承受更多慢性疾病與更高的疾病負擔？
她以有雌激素的生育期與雌激素耗竭的生育後期理解女性生命歷程。前者包括 IBS、migraine、endometriosis、preeclampsia、anorexia nervosa 與 premenstrual dysphoric disorder 等女性偏高或女性特異疾病；後者則包括認知與代謝衰退、泌尿生殖問題、osteoporosis 與 cardiovascular disease 增加。抗荷爾蒙治療也可能加速雌激素缺失。她以自己參與 National Academy of Sciences 女性健康研究缺口委員會的經驗指出，過去很會描述問題，卻仍缺乏可治療疾病的 foundational science；她並主張，女性健康研究經費中近 95% 集中於乳癌，應增加對其他影響生活品質之慢性疾病的投入。此比例是講者在台上的陳述。
擁抱荷爾蒙波動，理解腦與身體的雙向連結
Ingraham 的團隊不再把雌鼠的荷爾蒙波動視為實驗雜訊，而是把它當成理解性別特異生理的窗口。雌激素在妊娠晚期劇升，分娩與泌乳開始後又陡降；她假設，這些為繁衍與照護後代而演化的適應途徑若變得 maladaptive，就可能浮現慢性疾病。
研究也因此從單一器官走向 brain–body physiology。她的實驗室曾研究 brain–bone axis、gut–brain connection，並正準備公開 brain–bladder–colon 的工作。這種研究迫使基礎科學家離開各自的 silo，重新面對整體生理。她也以 UCSF 在當年 4 月僅收到 7 份 Notice of Award 為例，說明研究經費環境對大型公立研究機構造成的實際壓力；後續談到澳洲合作夥伴 Stuart M. Brierley 時，她更表示團隊被迫寫信將這位關鍵外國合作者移出 grant。
IBS、腸嗜鉻細胞與內臟痛的傳入路徑
本場核心故事是女性腸道痛覺。Ingraham 表示，irritable bowel syndrome（IBS）在女性至少高出男性 3–5 倍，卻缺少 biomarker 或明顯病理變化，發作又難以預測，許多年輕女性因而被告知「腸道沒有問題」，甚至被轉介心理治療。近年降低可發酵碳水化合物的 low-FODMAP diet 可能改善部分症狀；關鍵線索是這些碳水化合物在結腸被菌群發酵後，會產生毫莫耳濃度的 short-chain fatty acids，例如 acetate。
腸上皮中稀少的 enteroendocrine cells 能分泌 serotonin、GLP-1、PYY、CCK 與 somatostatin，其中 enterochromaffin cells（EC cells）製造體內約 90% 的 serotonin（5-HT）。Ingraham 團隊與 David Julius 團隊先前的工作顯示，EC cells 可感知細菌代謝物，並與 mucosal afferents 形成近似突觸的連結；其釋放的 5-HT 活化離子通道型 5-HT3 receptor，訊號主要經 spinal afferents，而非 vagal afferents，上傳至脊髓與腦部，引發 visceral pain。
遠端結腸 ERα 是雌激素依賴性敏感度的必要節點
Archana Venkataraman 自 2022 年開始追查雌激素在腸道何處作用。原位訊號顯示 estrogen receptor alpha（ERα；Esr1）在腸上皮極稀少，最高表現位於 distal colon，而非 ileum；其他雌激素受體在此幾乎沒有可觀察的表現。
小鼠 colorectal distension（CRD）實驗以植入式無線傳輸器記錄 visceromotor response，壓力逐步增加至約 80 mmHg。正常雌鼠隨壓力上升產生反射；ovariectomy 去除雌激素後反應消失，補回 estrogen 則恢復。若以 Vil1-Cre 在腸上皮條件性刪除 ERα，即使補回 estrogen，也不再出現原本的活動高峰。這些小鼠資料支持腸上皮 ERα 是女性雌激素依賴性腸道痛覺的重要、且在此模型中必要的轉導節點；講者也提醒，雄鼠同樣具有 ERα。
與 Brierley 合作的離體結腸光遺傳實驗，讓 channelrhodopsin 表現在 NaV1.8-positive sensory afferents。完整雌鼠組織以較低光強即可誘發神經反應；去除雌激素後需要更強刺激，而雄鼠所需光強又明顯更高。這是團隊觀察到幅度極大的性別差異，但仍是離體小鼠神經生理結果，不能直接等同人類 IBS 的效應量。
PYY1–36 在 L cell 與 EC cell 之間接力
團隊原先預期 estrogen 會增加 GLP-1，結果沒有觀察到變化；相反地，給予 estrogen 6 小時後，血中 PYY 上升。Ingraham 依核受體研究經驗，認為 6 小時的時間尺度符合 transcriptional event，而不是快速的 nongenomic effect。不過，這項結果本身並不等於已證明 estrogen 直接上調 PYY 基因。
更意外的是，ERα 與製造 5-HT 的 EC cells 沒有重疊；ERα 主要出現在結腸中表現 PYY 的 L cells，而不是 GLP-1 cells。Eric E. Figueroa 使用 colonoid、標記的 EC cells 與 5-HT biosensor 顯示，加入 PYY1–36、而非 PYY3–36 後，PYY 透過 EC cell 上的 NPY1R 觸發 5-HT 釋放。
PYY1–36 的促敏感作用在三種實驗中一致出現：光遺傳刺激所需的光強下降、機械刺激引起的神經反應增加，以及 CRD 所測得的 visceromotor response 增強。換句話說，在這些模型裡，PYY 可以重現 estrogen 提高 visceral sensitivity 的效果。
Olfr78 把菌群 acetate 接上雌激素訊號
團隊分選結腸 L cells，於 estrogen 處理 6 小時後進行 RNA-seq，發現多個基因上升，其中包括編碼 G protein-coupled receptor 的 Olfr78。這個受體可感知 acetate 等 short-chain fatty acids。colonoid 先以 estrogen 處理後，標記的 L cells 對 acetate 呈現更高敏感度，說明 estrogen 不只增加 PYY 相關訊號，也會提高 L cell 對菌群代謝物的反應性。
整體模型因此是：estrogen 作用於 distal-colon L cell 的 ERα，促進 PYY 釋放並上調 Olfr78；可發酵碳水化合物經菌群產生 acetate，透過 Olfr78 更容易活化 L cell；PYY1–36 再經 NPY1R 促使鄰近 EC cell 釋放 5-HT，最後由 5-HT3R-positive sensory afferents 放大 visceral sensitivity。這是一條由小鼠、離體組織與 colonoid 實驗支持的細胞級聯；它提出 IBS 的潛在介入點，但尚不是已證實可治療人類 IBS 的處方。
從飽足因子到痛覺訊號：機制與演化假說
PYY 過去多被當作 satiety factor；講者搜尋文獻時，PYY 與食量相關研究超過 900 篇，而與 visceral sensitivity 有關的早期工作只有少數。她的 estrogen 操作實驗沒有看到食量變化，因此主張，在結腸局部情境中，PYY 應同時被視為 nociceptive signal。此研究指出 Olfr78、PYY–NPY1R 與下游 5-HT 路徑可能成為新藥標靶，但臨床效益仍待驗證。
最後，她提出一個演化假說：妊娠晚期 estrogen 達到高峰時，提高腸道對食物與潛在毒物的 surveillance，可能有助保護母體與胎兒；到了現代，這套高度敏感的系統也可能成為女性腸道疼痛的來源。這是團隊對機制存在理由的推測，不是研究直接證明的因果結論。
致謝與研究傳承
Ingraham 感謝完成腸道研究的團隊、NIDDK 長期資助，以及她的生活與科學夥伴 David Julius。她展示曾祖父留下、已有百年歷史的顯微鏡；10 歲時透過這台顯微鏡自由觀察帶回家的各種東西，開啟了她以問題探索科學的道路。她給年輕科學家的結語是：不要忘記閱讀，也不要跳過基礎工作；理解前人留下的科學根基，才會讓新的機制研究更好。