ENDO 2026 大會精華：內分泌複雜性解析——基因體學、性別差異與生理學（大會總結專題討論）

會議／場次： ENDO 2026／General Endocrinology（PL02）
短講： Post-Plenary Discussion: Unraveling Hormonal Complexity: Genomics, Sex Differences, and Physiology
講者： Rohit N. Kulkarni（主持），Holly A. Ingraham、Sadaf Farooqi（與談）

整理稿

本節演講引言與背景說明

本場 Post-Plenary 專題討論由來自 Joslin Diabetes Center 的 Rohit N. Kulkarni 教授主持。討論針對當晨兩場主題演講進行深入探討：

Holly A. Ingraham 教授：聚焦於生理學與疾病中的性別差異（sex differences），強調在不同性別中開展基礎與臨床研究的必要性，以完整揭示疾病生物學機制與開發精準治療。
Sadaf Farooqi 教授（University of Cambridge）：聚焦於肥胖症治療新策略，介紹如何利用人類單細胞圖譜（Human Cell Atlas）與單細胞轉錄組學（single-cell transcriptomics）鏈結，預測並解析內分泌系統及潛在治療標的。

主持人 Kulkarni 教授特別提到，美國衛生研究院（NIH）目前已要求納入性別差異研究，並積極推動新方法學（New Approach Methodologies, NAMs），結合人工智慧（AI）與轉譯研究以減少非人類動物實驗，這使得兩位主講人的研究極具前瞻性與臨床轉譯價值。

雌激素生物學與易刺激腸症候群（IBS）機制解析

1. 基礎研究至臨床轉譯的挑戰與受體標的

轉譯路徑：Ingraham 教授表示，身為基礎科學家，其核心專長在於釐清分子與細胞機制的基礎傳導路徑，而臨床轉譯則需仰賴跨領域合作。在相關研究中，發現了兩個關鍵的 G 蛋白偶聯受體（G-protein coupled receptors, GPCRs）。
藥理學抑制標的：研究中採用了針對 NPY1R 的專一性拮抗劑 BIBO 3304，實驗證實該化合物能有效阻斷由 PYY（peptide YY）所引發的腸道反應。
人類疾病的複雜性：動物模型提供的是簡化的機制模型，但人類易刺激腸症候群（irritable bowel syndrome, IBS）更為複雜。例如：為何僅有部分年輕女性會發展為 IBS，而其他人則不會？

2. 基因易感性與腸道反應的交互作用

Farooqi 教授之轉譯觀點：IBS 的遺傳信號與焦慮症（anxiety）的遺傳信號高度重疊。若個體具備焦慮症的基因易感性，其對體內或體外的生理壓力反應將更為顯著，因而更容易因腸道釋放血清素（serotonin）而引發腸道症狀。
未來研究方向：未來可探討焦慮基因高易感性族群的腸道組織或切片，是否對生理刺激表現出更高的反應性。

3. 腸道信號分子 PYY 與 REG3B 之發現

PYY 的生理角色：過去對 PYY 的研究多集中於其作為中樞飽足感信號（satiety signal）在肥胖中的作用，而 Ingraham 教授的研究則揭示了其作為腸道局部信號的重要功能。
火山圖（Volcano Plot）極端標的 REG3B：在單細胞定序數據中，REG3B 為下調程度最顯著的基因。研究團隊當初因缺乏 PYY-Cre 轉殖基因工具，故採用 CCK-Cre 進行細胞分離；目前已導入 PYY-Cre 進行更精確的單細胞分離與分析，以釐清 REG3B 在腸道中的具體功能。

跨組織性別差異與臨床共病現象

1. 雌激素受體 $\alpha$ （ER $\alpha$ ）機制的跨組織通用性

生理機制共享：Farooqi 教授指出，腸道中所觀察到的雌激素受體 $\alpha$ （estrogen receptor alpha, ER $\alpha$ ）傳導機制，極可能是多種組織共享的通用機制。在許多呈現女性偏向性（female preponderance）的疾病或表型中，皆應評估特定細胞類型上的 ER $\alpha$ 或其他雌激素受體是否介導了特異性的分子釋放。

2. 慢性盆腔疼痛與器官間的對話（Crosstalk）

臨床共病率：子宮內膜異位症（endometriosis）女性患有 IBS 或功能性腸道的機率高出常人約 3 倍。此外，臨床上常見外陰疼痛（vulvodynia）、IBS 與膀胱症狀高度共存。單純切除疼痛器官往往無法解決問題，證實這些組織受到相似的性激素傳導機制調控。
大腦-結腸-膀胱軸：Ingraham 教授團隊目前正致力於研究大腦、結腸與膀胱之間的神經與體液對話（crosstalk），並計畫擴展至陰道相關組織。
女性健康研究資助現狀：過去 25 年間，全球頒發給女性生理學、女性健康與性別差異研究的重大生物醫學獎項低於 2%（且多集中於體外受精、子宮頸癌、乳癌及母性行為），顯示該領域仍有廣闊的探索空間。

人類激素細胞圖譜（Human Hormone Cell Atlas）與 AI 整合應用

1. 單細胞數據整合的計算挑戰

數據協調化（Data Harmonization）：Farooqi 教授團隊由第一作者 Li Zhang 歷時近兩年，將分散於不同資料庫的單細胞定序數據進行對齊與協調。目前 AI 尚無法自動處理此類非標準化數據，因此數據格式的統一化至關重要。
人類激素細胞圖譜應用：
- 內分泌腫瘤與副腫瘤症候群：將健康組織的參考圖譜與內分泌腫瘤定序數據對比，分析腫瘤異常分泌激素的機制。
- 胚胎發育圖譜：結合孕期 6 週與 11 週的人類胚胎發育細胞圖譜（Developmental Cell Atlas），追蹤發育過程中激素的表達與作用時機。
研究策略：專家強調，數據驅動（data-driven）研究必須配合明確的臨床或生物學問題，若單純堆疊數據只會產生噪音而非實質科學突破。

2. 性別差異與組織特異性表達

脂肪組織：在人類激素細胞圖譜中，脂肪組織已展現出顯著的男性與女性特異性激素反應。
中樞神經系統：大腦單細胞核定序（single-nucleus RNA sequencing）數據正逐步完善，未來將更清晰解構中樞神經系統對性激素的反應差異。

肥胖症治療新突破：MC4R 矯正劑與聯合用藥策略

1. MC4R 錯義突變與小分子矯正劑治療（Corrector Therapy）

致病機制：約 75% 的黑色素細胞皮質素4號受體（melanocortin 4 receptor, MC4R）錯義突變（missense mutations）會導致受體摺疊異常，無法正常運送（trafficking）至細胞表面。
生物物理矯正劑（Corrector Therapy）作用原理：不同於傳統分子伴侶（chaperone）療法，矯正劑可直接與突變受體結合，修飾其空間結構，使其成功轉運至細胞膜表面並恢復下游信號傳導。
臨床前與臨床試驗進展：
- 胞內實驗已證實可修復特定突變型態的信號傳導；攜帶人類突變基因的肥胖小鼠模型在接受治療後展現顯著減重效果。
- 臨床試驗規劃：目前已開始招募具備特定對應錯義突變的純合子（homozygous）患者進行人體臨床試驗。
- 劑量效應與雜合子應用：未來計畫擴展至雜合子（heterozygous）攜帶者。由於 MC4R 具基因劑量效應（gene dosage effect），單一等位基因功能缺失即足以導致嚴重肥胖。若能透過矯正劑將患者細胞表面的受體量從 20% 提升至 80%，即可達成臨床治療效益。

2. 藥物聯合治療前瞻

強化信號傳導：先以矯正劑提升細胞表面的 MC4R 受體數量，再搭配強效的 MC4R 促效劑（如 Setmelanotide），可望發揮疊加治療效果。
副作用表現：討論中提到 MC4R 促效劑可見腸道不適、腹瀉與性喚起（sexual arousal）；講者強調其觀察到的腸痛並非嚴重程度。

3. Tirzepatide 在 MC4R 缺陷患者中的療效與獨立傳導路徑

臨床發現：講者表示，其團隊在包含 MC4R 純合子患者的臨床經驗中已觀察到治療反應；Eli Lilly 試驗資料亦顯示帶有 MC4R 變異者仍可對 Tirzepatide 產生減重反應。
機制意涵：這些觀察支持 GLP-1/GIP 受體路徑與 MC4R 路徑在代謝調控上可能具有相對獨立性，也為未來評估 GLP-1 受體促效劑與 MC4R 促效劑的聯合療法（combination therapy）提供研究依據。

升糖素受體（GCGR）的中樞與外圍作用解析

1. 升糖素受體的組織表達與脂質代謝

大腦與肝臟的表達差異：在激素細胞圖譜中，升糖素受體（glucagon receptor, GCGR）在大腦區域的表達信號幾乎為零，與高度表達的 GIPR 及 GLP-1R 形成鮮明對比。GCGR 的作用幾乎完全集中於肝臟，主導脂質代謝調控。

2. GCGR 完全功能喪失突變之臨床病例

病例特徵：Farooqi 教授分享了一例罕見的 GCGR 純合子近乎完全功能喪失突變（homozygous loss-of-function mutation）家族。
表型分析：患者在幼年即出現脂肪肝（fatty liver disease），但沒有肥胖表型，反而偏瘦且體脂肪量低（thin/low fat mass）。
回饋機制：GCGR 信號缺失會導致體內升糖素（glucagon）水平補償性極度升高，同時可能影響其他前升糖素衍生肽（proglucagon-derived peptides，如 GLP-1）的釋放與中樞作用。

雌激素對不同組織的特異性保護與活化作用

1. 胰島 $\beta$ 細胞的保護作用

在胰島生物學中，不論是人類或齧齒類動物模型，雌激素（透過 ER $\alpha$ ）對胰島 $\beta$ 細胞均展現出明確的保護與抗凋亡效果。

2. 神經元反應的精細分工

下視丘腹內側核（VMH）vs. 弓狀核（ARC）：給予小鼠單次劑量的雌激素後，觀察神經活化替代標記發現，位於下視丘腹內側核（ventromedial hypothalamus, VMH）且表達 MC4R 的神經元對雌激素極為敏感並迅速活化；相反地，位於弓狀核（arcuate nucleus, ARC）的神經元則無明顯急性反應。
分子機制：此種高度組織與細胞特異性的反應差異，涉及適配蛋白（adapter proteins）的差異表達以及非基因體/非 DNA 結合傳導路徑（non-DNA binding events）的複雜調控。

現場問答

Q1：關於生理期、停經後及懷孕期間黃體酮（Progesterone）的變動，以及雄激素（Androgens）在多囊性卵巢症候群（PCOS）中的作用？

臨床情境：Erasmus MC 的 Jenny Visser 醫師詢問，在動情週期、月經週期、停經後及懷孕期間，黃體酮均有劇烈波動；此外在 PCOS 患者中雄激素與雌激素亦存在競爭與受體異合體（heterodimers）調控，這些激素比例是否影響腸道及其他組織反應？
專家回答：Ingraham 教授表示，目前實驗室團隊規模為 7 人，專注於深入解構特定傳導路徑。雖然尚未直接針對外生殖器官或卵巢進行黃體酮研究，但弓狀核（ARC）的基因表達數據確實顯示雌激素與雄激素共同調控了產後（postpartum）的基因變異。Farooqi 教授補充，受體異合體與激素比例的改變，很可能是決定組織特異性反應的關鍵因素。

Q2：關於跨性別個體（Transgender）接受雌激素替代療法對 IBS 及相關組織路徑的影響？

臨床情境：Rhode Island 的 Beatrice Morinville 醫師與跨性別照護專家 Steve Rosenthal 醫師探討跨性別女性（male-to-female transition）在接受外源性雌激素治療時，對腸道及共病症狀的潛在影響。
專家回答：
- Steve Rosenthal 醫師指出，臨床指引強調應儘量模擬生理濃度的雌激素，但臨床上仍常見非生理性或超生理濃度（supraphysiologic levels）的給藥情況。探討不同雌激素濃度與 IBS 發病率的相關性極具臨床價值。
- 另有與會者補充，細胞對相同濃度激素的反應也可能受到宿主性染色體組成（sex chromosomal constitution，如 $XX$ 或 $XY$ ）影響，這是在評估跨性別激素治療時可納入考量的額外變數。

Q3：兒童肥胖患者中，部分非裔族群 BMI 達 40 $kg/m^2$ 但三酸甘油酯（Triglycerides）完全正常的機制？

臨床情境：San Diego 的小兒內分泌科 Ron Newfield 醫師提出，在臨床上觀察到許多 BMI 高達 40 $kg/m^2$ 的非裔兒童肥胖患者，其血脂中的三酸甘油酯卻完全正常，詢問此現象是否與 MC4R 路徑有關？
專家回答：Farooqi 教授回應，當體內三酸甘油酯維持於低水平或正常水平時，代表個體的脂質代謝傾向於將脂肪優先儲存於脂肪組織（adipose tissue）中，而非游離於血液或轉移至其他器官。這種「特定病理表型的缺失」（absence of a phenotype）往往能提供關鍵的機制線索，顯示其可能涉及 MC4R 特異性路徑或共享的脂質分配代謝路徑。