致病性 MSH6 變異母女的腎上腺皮質腺瘤、皮質癌與嗜鉻細胞瘤（Adrenocortical Adenoma, Carcinoma and Pheochromocytoma in a Mother-Daughter Pair Due to a Pathogenic MSH6 Variant）
- 會議／場次： ENDO 2026／RS01 — Rising Stars Power Talks
- 短講： RS01-03
- 講者： Radhika Mathur, MD
整理稿
兩代、三種腎上腺腫瘤與一個基因
Radhika Mathur 以一個罕見的母女病例說明，當腫瘤分布呈現強烈的家族性模式時，臨床判斷不能因單一篩檢結果看似正常而停止。母親在 63 歲時被發現有巨大的腎上腺皮質癌（adrenocortical carcinoma, ACC）；13 年後，另一側腎上腺又出現新的 ACC。女兒則因高血壓危象接受評估，同一側腎上腺同時發現皮質腺瘤與髓質來源的嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）。
投影片把這個家族濃縮為「3 tumors、2 generations、1 gene」。母女兩人後續皆證實帶有致病性胚系 MSH6 變異；這種跨兩代、同時涵蓋皮質與髓質的腫瘤組合，使團隊進一步思考 DNA 錯配修復（mismatch repair, MMR）缺陷與 Lynch syndrome 的可能關聯。
Slides 延伸補充：官方 abstract 與病例圖補足了口述未逐一展開的資料：母親原發左側 13 × 9 cm、非功能性 ACC，13 年後右側為 3.2 cm、非功能性 oncocytic ACC；女兒左側為 3.1 cm pheochromocytoma，並伴隨 1 cm 的同時性 adrenocortical adenoma。這些數字描述本病例本身，不能外推為一般 MSH6 帶因者的腫瘤風險。
第一項教訓：保留 MSH6 染色不能完全排除致病性變異
ACC 是 Lynch syndrome 已被報告但相當罕見的相關腫瘤，因此團隊評估了 MMR 異常。腫瘤的 immunohistochemistry（IHC）顯示 MSH6 蛋白染色保留；若把 retained staining 直接等同於功能完整，可能會將結果解讀為陰性。然而在高度可疑的家族臨床圖像下，團隊仍進行胚系基因定序，最終在母女兩人確認致病性 MSH6 變異。
講者以截短蛋白仍保留抗體可辨認之抗原表位，解釋為何 IHC 可能看得到蛋白，卻不能證明其 DNA 修復功能正常。官方 abstract 對此採較保守的表述：本例是致病性 frameshift mutation 伴隨 retained MSH6 expression，說明在特定 MSH6 變異中，蛋白染色具有侷限。
臨床上 retained IHC 並非 germline testing 的替代品；若有多發、雙側、跨代或其他高度可疑的腫瘤模式，應把家族史與整體表型納入遺傳風險評估，而不是以一次保留染色直接結案。
第二項教訓：這是可能擴大的內分泌表型，不是已證實的普遍因果關係
Lynch syndrome 最常使人想到 colorectal 與 endometrial malignancy。本家族同時出現 ACC、良性皮質腺瘤與 pheochromocytoma，提示 MMR deficiency 的內分泌表現可能比既有認知更廣，也使「腎上腺皮質與髓質是否都可能受到影響」成為值得研究的問題。
投影片用「Lynch is not just GI; it is endocrine」強調此概念，但這是從單一家族提出的假說與警訊。現有資料尚不足以證明 MSH6 變異普遍直接造成上述三種腫瘤，也不能據此估算帶因者的絕對風險。官方 abstract 同樣將結論限定為 可能被低估的 MMR deficiency 表現，並指出仍需進一步分子研究確認 MSH6 與腎上腺腫瘤生成之間的連結。
第三項教訓：從非典型腎上腺表現回頭尋找遺傳症候群
講者提出的第一個警戒方向，是從 atypical adrenal presentation 回頭尋找 Lynch syndrome。當患者有家族性腫瘤叢集、雙側或多發腎上腺腫瘤，或皮質與髓質腫瘤同時出現時，應考慮胚系基因定序與正式遺傳諮詢，而不能只依賴 IHC。
這項訊息並不是主張每一位腎上腺偶發瘤患者都接受相同基因檢查，而是提醒：檢查門檻應隨臨床前驗機率而改變。本例真正的診斷盲點，在於表型高度異常，篩檢卻可能因 retained staining 提供不恰當的安心感。
反向警戒：已知 Lynch syndrome 者是否需要腎上腺評估
第二個方向是從已知 Lynch syndrome 反向注意腎上腺病變。講者認為，腎上腺目前並非常規 Lynch syndrome surveillance 的固定項目，本病例至少提出了是否應在診斷與追蹤思維中增加腎上腺警覺性的問題。
這仍不是新的 consensus guideline。2013 年 University of Michigan 的研究也指出，因 ACC 極罕見，未必能直接建議對所有 MMR mutation carriers 進行 ACC screening；較合理的作法是，已知 Lynch syndrome 患者若偶然發現 adrenal tumor，或出現 adrenal hormone excess 的症狀與徵象，應提高對惡性可能性的警覺並完成適當評估。
研究數字與證據邊界
現場有人詢問兩個方向的盛行率：Lynch syndrome 患者發生腎上腺腫瘤的機率，以及 ACC 患者中 Lynch syndrome 的比例。講者坦言前一個精確數字並不清楚；她引用的 2013 年前瞻性 ACC cohort 共評估 114 人，其中 94 人接受遺傳諮詢，三個家族被診斷為 Lynch syndrome，對應 3.2%。
這個 3.2% 是特定專科 cohort 的估計，樣本不大，而且遺傳評估受到個人與家族病史選擇；不能把它當作一般族群或所有腎上腺腫瘤的發生率。該研究也顯示，MSH6 mutation carrier 的 ACC 可保留四種 MMR 蛋白染色，與本場演講警示的 IHC 盲點一致。
現場問答
最希望同道帶走的臨床訊息
當被要求選出一項最有影響力的 take-home message 時，Mathur 實際回答了兩個方向。第一，遇到罕見家族叢集、雙側腫瘤或皮質與髓質並存時，應考慮 germline sequencing，而非僅依賴 IHC。第二，本病例使臨床重新思考已知 Lynch syndrome 患者的腎上腺評估，但目前只能視為需要研究與個別判斷的問題。
講者以「不要只看染色，要閱讀基因劇本」總結：遺漏這個關聯不只是漏掉一個診斷，也可能錯失辨識下一代風險的機會。這句話的實務意義不是擴大無差別篩檢，而是在臨床模式與實驗室結果不一致時，持續追查最能解釋整個家族表型的證據。