雙重 MC3R/MC4R 活化促進減重、限制反彈並保留瘦體組織（Dual MC3R/MC4R Activation Drives Weight Loss, Limits Rebound, and Preserves Lean Mass in Obese Nonhuman Primates）
- 會議／場次： ENDO 2026／RS01 — Rising Stars Power Talks
- 短講： RS01-09
- 講者： Jillian L. Seiler, PhD
整理稿
為何重新探索 melanocortin system？
Jillian L. Seiler 指出，incretin 類治療已大幅改變肥胖照護，但仍有部分患者無法使用或無法耐受，胃腸道不良反應也仍是重要問題。臨床選擇仍需要多元化。減重的品質同樣值得關注：理想治療不只降低體重，更應盡可能減少脂肪並保留瘦體組織。Endevica Bio 因而回到調控食慾與代謝的中樞 melanocortin system，尋找不同於現有療法的方向。
過去一般肥胖的藥物開發多聚焦 melanocortin-4 receptor（MC4R）；團隊則進一步研究主要在中樞表達的 melanocortin-3 receptor（MC3R）。核心問題是：兩個受體各自對攝食、體重與體組成有何貢獻，以及同時活化是否能優於單一受體致效。
急性再進食實驗：MC3R 訊號不只是 MC4R 的附屬角色
團隊先開發選擇性 MC3R 與 MC4R agonists。在急性 homeostatic challenge 中，將瘦型雄性非人靈長類禁食一夜，再給予單次治療並觀察 refeeding response。單一受體策略中，MC3R agonism 對再進食的抑制最強；而 dual MC3R/MC4R agonism 的效果又超過兩種 mono-agonists。
這項急性設計測量的是禁食後恢復進食時的反應，不能直接等同於長期體重變化；它的價值在於分辨兩個受體對短期攝食調控的相對貢獻。結果使團隊認為，若只研究 MC4R，可能會遺漏 MC3R 在 challenged homeostasis 下提供的額外作用。
慢性肥胖模型：體重數字需搭配體組成解讀
接著，研究者在高脂飲食造成肥胖的雄性非人靈長類進行慢性實驗。選擇性 MC3R agonism 對體重影響很小，甚至略有增加；MC4R agonism 如預期使體重下降；雙重活化再次優於兩種單獨策略。體組成分析提供了重要解釋：各治療均減少脂肪量，但選擇性 MC3R agonism 同時增加瘦體組織。因此，單看體重可能低估 MC3R 對身體組成的影響。
這些結果支持的是雄性非人靈長類中的急性與慢性前臨床藥理效應；尚不能直接外推人體劑量、長期療效或臨床安全性。
口服雙重 agonist 710GO 的前臨床結果
上述研究促成口服雙重 MC3R/MC4R agonist 710GO 的開發。在飲食誘發肥胖的雄性非人靈長類中，慢性口服給藥相較 vehicle，在 15 週內帶來約 11.8% 體重下降。講者同時報告未觀察到胃腸道不良反應、停藥後體重反彈有限，且瘦體組織相對獲得保留。
這段短講的影像是經完整掃描確認的靜態 disclosure card，沒有可供延伸解讀的內容投影片；因此，上述數據均依完整 terminology-QA transcript 與官方摘要核對，而非由投影片圖表推算。
講者據此認為，雙重 MC3R/MC4R agonism 可能成為一般肥胖治療的替代研發路徑。不過，「沒有觀察到」特定不良反應不等於已證明不存在風險；目前證據仍限於所呈現的動物、劑量與觀察條件。
現場問答：能否延伸到一般肥胖？
聽眾首先詢問，既然 MC4R mutations 可造成肥胖，這種策略是否也適用於沒有該突變的一般肥胖族群。Seiler 回答，肥胖具有高度異質性，MC4R mutation 患者對 melanocortin-based treatment 特別敏感；團隊認為同時靶向兩個受體可能擴大 therapeutic window，並為一般肥胖提供較廣的 melanocortin-system stimulation。這是研發假說，短講並未提供人體療效證據。
現場問答：性別差異與荷爾蒙交互作用
第二個問題聚焦生物性別與 gonadal steroids。此次呈現的非人靈長類研究只有雄性動物；團隊主要在小鼠與大鼠探索性別差異，確實觀察到差異，並正在研究 melanocortin system 與 steroid hormones、estrogen-related conditions 的交互作用。現有資料尚不足以定義雌性非人靈長類或人體中的效果。
這也代表本研究的外推範圍必須保持清楚：雄性動物的體重、瘦體組織與血壓結果，不能自動套用於雌性動物、不同內分泌狀態或生殖年齡族群。講者提出的是後續機轉研究方向，而不是已完成的性別分層療效結論。
現場問答：血壓與心血管安全訊號
最後，聽眾問到 melanocortin agonism 可能升高血壓的疑慮。Seiler 表示，團隊在非人靈長類以 telemetry 評估 supratherapeutic doses，未觀察到血壓升高，並認為分子設計可能降低此 liability；相關工作已發表。較穩健的解讀是「在所述前臨床遙測條件下未見血壓上升」，而不是已證明完全排除所有心血管風險。