以系統層級血清蛋白質體描繪切片證實 MASH 的纖維化與發炎光譜（A Systems-Level Map of the Circulating Serum Proteome Across the Fibrosis and Inflammation Spectrum in Biopsy-Proven Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis）
- 會議／場次： ENDO 2026／RS01 — Rising Stars Power Talks
- 短講： RS01-11
- 講者： Konstantinos Stefanakis, MD
整理稿
為何需要能「讀懂肝切片」的血液檢查
臨床上常見同時有肥胖、胰島素阻抗、糖尿病、心血管疾病或肝酵素輕度上升的患者，其病理核心可能是代謝功能障礙相關脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）；但真正需要優先辨識的，是已進展為代謝功能障礙相關脂肪肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）且有 F2–F3 中度至進展期纖維化的 at-risk MASH。這群患者正進入已有新藥核准、後續療法持續發展的治療時代。
肝臟切片雖能找出這些患者，卻有成本高、具侵入性、抽樣誤差及無法大規模施行等限制。講者因此提出兩個實務問題：循環中的生化訊號能否對應病理醫師在切片下看到的變化？面對龐大的風險人口，又能否在不依賴切片的情況下找出最可能需要治療者？
Slides 延伸補充：投影片以截至 2024 年約 20 億 MASLD 人口、約 4–5 億 MASH 患者與美國十年約 1 兆美元的市場估值，呈現疾病規模；這些數字屬於簡報中的疾病負擔背景，不是本研究的估計結果。
跨國切片證實隊列與 SomaScan 7K 分析
研究團隊合併來自代謝與腸胃科門診的跨國、切片證實隊列，疾病範圍由健康對照一路涵蓋至肝硬化，共 391 位成人：67 位健康對照及 324 位 MASLD 參與者；後者包含 207 位 MASH、148 位 at-risk MASH，以及 20 位肝硬化或 F4 纖維化者。這些分類反映隊列組成，不應視為彼此互斥後再相加的獨立組別。
檢體包括 165 份 serum 與 226 份 EDTA plasma。研究以 SomaScan 7K 測量兩種檢體矩陣共有的 7,595 個蛋白標的，再把結果錨定於三個組織學端點：NAFLD Activity Score（NAS）、纖維化分期，以及 at-risk MASH。
跨隊列與檢體矩陣一致的蛋白質體訊號
血清與血漿的分析出現強而可重現、且與三項組織學端點一致的蛋白質體訊號。投影片顯示兩種矩陣間的 shared-target effect concordance：NAS 的 Spearman ρ=0.80、纖維化 ρ=0.81、at-risk MASH ρ=0.76。這些是跨矩陣效應量的一致性，不代表個別蛋白已具臨床診斷效能。
組織學相關路徑與共同 at-risk MASH 特徵
生物學方向也相當連貫：NAS 上升伴隨代謝壓力與免疫發炎程式增加；纖維化進展則連結到基質重塑、細胞外基質訊號及 WNT／發育訊號。at-risk MASH 的共同特徵在 serum 與 plasma 中皆能將患者與其餘族群分開，投影片標示 p<0.001。其中路徑摘要列出 SERPINC1、BORCS5、TARS1、THBS4、FZD10 等代表蛋白；趨勢圖另呈現 GSS、PPM1D、WDR5、IK、ZKSCAN7、MUC16、GSTA4 與 DLG2 等標的。這些仍是橫斷性候選訊號，而非已完成外部驗證的獨立診斷標記。
五蛋白模型改善可治療 MASH F2–F3 的辨識
研究最重要的臨床比較，是辨識 MASH 合併 F2–F3 纖維化者。表現最佳的傳統非侵入性檢測在投影片中為 FAST score，AUROC 0.67；serum proteome 模型為 0.77，serum＋plasma proteome 為 0.79，而使用 top 5 proteins 加上兩項臨床變數 BMI 與 T2D 的整合分數達到 AUROC 0.80。
Slides 延伸補充：相較最佳傳統 NIT，整合模型的 AUROC 增加 0.13、positive predictive value（PPV）增加 0.30；投影片標示 DeLong test p-value <10−20。簡報未提供完整外部驗證、校準度或臨床決策曲線，因此這些數值應解讀為目前研究資料中的辨識效能，而非可直接取代切片的既定門檻。
講者的核心訊息是：血液蛋白質體學可能讓風險分層從傳統臨床指標，轉向更能反映疾病機制的生物學方法，進而改善治療候選者的選擇。若未來能擴大規模並和其他檢測整合，可能減少不必要的切片及其醫療成本；目前結果仍不足以宣稱已證實可節省特定金額或改善臨床結局。
現場問答
不同疾病階段的蛋白軌跡
針對蛋白標記是否會隨疾病階段而有不同變化，Stefanakis 醫師說明，較長版本的分析追蹤 NAS 0–8 分與纖維化 F0–F4 的連續軌跡：部分蛋白逐步上升，另一些逐步下降；這些走向在 MASH、MASH 合併 F2–F3 纖維化及肝硬化等臨床端點中保持穩定。團隊也辨識出與 MASH 合併 F2–F3 特別相關的特徵。
與 FibroScan、FIB-4 及代謝介質的關係
研究納入 FibroScan 與其衍生的風險分層指標，例如 Agile 3+，並將共同蛋白特徵和其他非侵入性檢測，以及 follistatin、activins、growth differentiation factor 15（GDF-15）與 adipokines 等介質做相關分析。較長版本的熱圖顯示，許多領先蛋白與 GDF-15 或 Fibrosis-4 Index（FIB-4）呈正相關；但若目標是區分臨床上重要的 MASH 合併 F2–F3 族群，FIB-4 與這些單一介質的表現都不及蛋白質體模型。
診斷、預後或治療反應標記
講者強調這仍是進行中的工作。目前完成的是橫斷性基線分析；下一步將蛋白質體和其他 omics 整合，以建立更強的複合檢測。預後研究也正在進行，團隊已有患者在手術或其他治療前後的檢體，將檢驗基線特徵能否預測治療反應。
因此，本研究目前支持的是組織學相關性與診斷辨識的初步證據；尚未證明這組蛋白具有預後效度、可監測治療反應，或能直接指導個別患者治療。