Klinefelter syndrome 生育治療的最佳化（Optimizing Fertility Treatment in Klinefelter Syndrome）

會議／場次： ENDO 2026／SY02 — Endocrine Pathways to Fatherhood: Innovations in Male Fertility
短講： SY02-03
講者： Peter N. Schlegel, MD

整理稿

Klinefelter syndrome 是重要的 NOA 臨床模型

Peter Schlegel 醫師以非阻塞性無精子症（nonobstructive azoospermia, NOA）切入。NOA 表示造精功能嚴重受損，以致射出精液中找不到精子；典型表現是睪丸體積小、follicle-stimulating hormone（FSH）明顯升高。年輕健康男性 FSH 通常應低於 8 IU/L，而講者中心治療的 NOA 患者平均約 25 IU/L。

Klinefelter syndrome（KS）約見於每 660 名活產男嬰中 1 名，典型核型為 nonmosaic 47,XXY，也可能有 mosaicism。幾乎所有、但不是全部 nonmosaic KS 男性都呈 azoospermia；許多人終生未被診斷。KS 還可能涉及代謝、荷爾蒙、腫瘤與青少年神經發育問題，但本講聚焦於生育與生育力保存。KS 約占講者所治療 NOA 的 10%，因睪丸表型相對一致，也成為思考其他 NOA 治療的模型。

青春期病理變化與外源性 testosterone 的兩難

KS 成人常見曲細精管硬化與相對 Leydig-cell hyperplasia。講者解釋，所謂「相對增生」可能是正常數量的 Leydig cells 聚集在顯著縮小的睪丸內所形成的外觀。組織圖顯示主要變化在青春期初期：seminiferous tubules 的 sclerosis 增加，成人則形成硬化管路與相對 Leydig-cell clustering。儘管文獻曾描述青春期早期生殖細胞流失，成人仍可能透過取精與 intracytoplasmic sperm injection（ICSI）生育。

KS 患者的循環 testosterone 通常偏低，講者隊列平均 total testosterone 約 150 ng/dL；但 intratesticular testosterone 可能正常或相對偏高。外源性 testosterone 常用於誘導青春期或改善神經行為表現，卻可能抑制 gonadotropins 與造精，注射劑型尤其值得注意。講者早期觀察到既往接受 testosterone 的男性取精率較低，但這是臨床觀察，不能單獨證明因果。

T/E₂ ratio 與經驗性內分泌治療

低血清 testosterone 可能來自生成不足，也可能來自 aromatase 將 testosterone 轉為 estradiol（E₂）過多。團隊以 testosterone-to-estradiol ratio（T/E₂ ratio）評估芳香化；當 testosterone 以 ng/dL、estradiol 以 pg/mL 表示時，實務 cut-off 約為 10。早期比較資料中，15 名 fertile controls 的平均比值為 16.4，50 名 testicular-failure patients 為 7，KS 患者典型約 4。

歷史上使用的 aromatase inhibitor testolactone 已不再供應；後續改用 anastrozole。Anastrozole 有效抑制 aromatase，但單藥常在 2–3 個月出現 testosterone 反應減弱（tachyphylaxis），且對 KS 並非常規有效，部分患者反而 testosterone 下降。Clomiphene 在 KS 的概念基礎有限，因 LH 與 FSH 通常原本就高。講者的經驗是 hCG＋anastrozole 在 KS、包括 testosterone <100 ng/dL 者，較常有可靠的荷爾蒙反應；這仍是經驗性、且含 off-label use 的策略。

對 NOA 合併低 testosterone，團隊先排除 hyperprolactinemia 或重要 pituitary abnormality。若 testosterone <300 ng/dL 且 T/E₂ <10，通常考慮 anastrozole；T/E₂ >10 則考慮 clomiphene 或 tamoxifen。KS 往往採 hCG＋anastrozole。療程可先做約 2 個月，追蹤 testosterone 與 T/E₂，並在預定取精前一天重做 semen analysis。

Slides 延伸補充：寡精子症舊資料顯示 testolactone 組 total motile sperm count 由 24.1±10.7×10⁶ 增至 64.5±29.1×10⁶（+168%），對照組為 −25%；這不是 KS azoospermia 的隨機試驗證據。KS 資料中，baseline testosterone 無法區分是否取到精子，治療後有較佳 testosterone response 者較常取到精子（p<0.05），但講者明確表示可能只是選出睪丸儲備較佳者，尚不能證明治療誘發造精。

Micro-TESE：在高度異質的睪丸內尋找微小生精焦點

正常睪丸長徑約 4.5 cm，典型 NOA 睪丸可能只有 1.5 cm。傳統多點切片難以預測哪裡有精子，且環繞睪丸的血管使反覆盲目切片增加血流損傷與瘢痕風險。Microdissection testicular sperm extraction（micro-TESE）利用約 10–15× 手術顯微鏡，在相對無血管平面開啟睪丸，沿平行於血管的組織平面進行深部檢視，尋找較粗、較不透明、細胞較多的 seminiferous tubules，再只取極小片段。

造精具有高度異質性：數百條曲細精管可各自運作，有時整顆睪丸只有一段 1–2 mm 的管路含精子，卻可能提供數千條可用於 ICSI 的精子。手術重點包括避免血管、即時檢查組織、深入而非只看表面，以及以 bipolar cautery 精準止血。

Slides 延伸補充：2015 meta-analysis 的彙整比例約為 micro-TESE 0.52、conventional TESE 0.35、TESA 0.28，支持 micro-TESE 在 NOA 的較高 retrieval yield；這些是跨研究比例，不等同 KS 單一族群的隨機比較。

取精與 IVF 的時間協調及 ICSI 限制

講者偏好把取精和 in vitro fertilization（IVF）週期協調。預定手術前一天重做 semen analysis，因為多達 10% 原以為 azoospermic 的患者會在射出精液中找到極少量精子，因而免除手術。Micro-TESE 即使在體積 <2 mL 的 KS 睪丸也可能耗時數小時；通常安排在取卵前 1–3 天，因 testicular sperm 的 freeze–thaw 存活不可靠。

FSH 等常用指標不能預測取精，因一個微小的功能焦點未必改變整體 FSH。投影片顯示約 60% 的精子在初始開放後找到、30% 需 deep dissection，另有 8% 的成功案例只在 contralateral testis 找到。這些數字描述手術搜尋分布，不是每位患者固定的分段成功率。

NOA testicular sperm 與 ejaculated sperm 不同。投影片列出 0% normal morphology、注射時可能無 motility、短鈍尾等特徵；平均 ICSI fertilization rate 約 45%，相較講者通常見到約 75%。精子外觀本身不一定預測 ICSI 成敗，但受精率偏低會使可用胚胎數受限，重複取精與使用冷凍精子的可行性也無法保證。

47,XXY 精原細胞、胚胎與 PGT-A

過去曾認為只有 46,XY spermatogonia 有功能，能造精的 KS 男性必然是 mosaic；現有直接證據則支持 47,XXY spermatogonia 可以產生精子。KS testicular sperm 可為 23,X、23,Y、24,XX 或 24,XY。若隨機分配，理論上 50% 可能 hyperhaploid；實際睪丸內約 10%，且未見相對應的 hypohaploid sperm，提示受精過程可能偏向 euploid sperm。

講者引用的系列中，約 5% embryos 帶 extra X chromosome，持續妊娠／生產為 47,XXY 或 47,XXX 者低於 1%，因此他認為 PGT-A 的理由有限，但仍可個別考慮。KS 的瓶頸常是精子與胚胎數量；因 testicular sperm 的低受精率，中心有時在 day 3 cleavage stage 移植，而不等到 day 5 blastocyst，這也限制 blastocyst biopsy。講者中心首次 micro-TESE 取到精子的比例為 68%，首次 IVF attempt 的 clinical pregnancy rate 為 43%；這些是中心經驗，不能直接套用到其他中心。

青少年是否應提早手術保存生育力

青春期後 sclerosis 可能進展，直覺上似乎應提早手術；但 testicular sperm 冷凍解凍存活不佳，使用 frozen–thawed testicular sperm 的 pregnancy rate 也偏低。一項青少年系列在 testosterone gel＋aromatase inhibitor 6–12 個月後報告 70% retrieval，而講者成人系列本就有 68%，不能只靠這兩個非隨機系列證明青少年較好。

Slides 延伸補充：2024 retrospective age analysis 的原圖為全體 116/217（53.5%）；<20 歲 31/59（52.5%，reference）、20–29 歲 44/62（71.0%，p=0.037）、30–39 歲 40/88（44.9%，p=0.436）、≥40 歲 1/8（12.5%，p=0.033）。這些結果顯示青少年並無優勢，但屬回溯性資料，不能稱為證實最佳手術年齡。

目前做法是及早嘗試 semen analysis 與 ejaculated-sperm cryopreservation，低 testosterone 時先優化內源性生成。若確有外源性 testosterone 的適應症，尤其計畫使用 injection testosterone，可在治療前考慮至少單側取精與冷凍；但需向家庭說明凍融限制。講者的結論是：KS 不需要常規早期手術取精，多數人的生育管理可留待成年期。

現場問答

座長確認外源性 testosterone 的時序時，Schlegel 醫師特別區分劑型：注射 testosterone 對 gonadotropins 的抑制最值得擔心；testosterone gel 的部分效應可能以合併 anastrozole 減輕。若要使用長效注射劑型，他建議先做至少單側取精，因其中心觀察到暴露後後續生育治療表現不佳。

對於年輕患者為何沒有較高 retrieval rate，講者坦言無法排除 patient selection，也沒有確定機制。他提出的假說是：部分年輕 KS 男性約 10%–15% 仍能在 ejaculate 找到極少精子；局部 spermatogenesis pocket 若一度接近輸出路徑，之後可能因兩側 sclerosis 阻斷而不再排出。這只是推測，不應寫成已證實的年齡機制。

最後，T/E₂ ratio 在團隊資料多使用臨床最常取得的 immunoassay，而非 mass spectrometry；使用 hCG＋anastrozole 後通常見到 T/E₂ ratio 上升。這是講者的臨床資料與經驗，不構成所有實驗室方法或患者皆適用的固定治療目標。