同步身體與大腦：甲狀腺素協調代謝與探索（Synchronizing body and brain: coordination of metabolism and exploration by thyroid hormone）
- 會議／場次： ENDO 2026／SY25 — Thyroid Hormone on the Brain
- 短講： SY25-03
- 講者： Daniel Hochbaum, PhD
整理稿
生物學動機：代謝與探索可能由同一荷爾蒙協調
講者提出的核心問題是：甲狀腺素能否同時調整全身代謝與探索行為，使身體和大腦進入相互配合的狀態？ 在野外，許多動物甚至靈長類都有明顯的季節性甲狀腺素波動。馬達加斯加灰鼠狐猴在食物充足的雨季出現甲狀腺素高峰；所示田野資料中，熱量攝取約增加 4–10 倍，耗氧量約加倍。雄性個體同時擴大活動領域、增加清醒、覓食與尋找配偶的時間，但也承受更高的捕食與死亡風險。
Slides 延伸補充：雨季灰鼠狐猴的圖表標出約 8 ng/mL 的甲狀腺素高值，並以乾、雨季 territory map 呈現活動範圍差異；這些資料支持時間上的相關性，但不能單獨證明甲狀腺素造成野外行為改變。
在人類疾病中，甲狀腺功能低下常伴隨體重增加與憂鬱，甲狀腺功能亢進則常伴隨體重下降，並可能出現躁症等精神症狀。講者把憂鬱與躁症概念化為探索軸線的病理極端，但這是一個研究框架，不代表單一荷爾蒙足以解釋複雜的人類精神疾病。
演化上的工作假說是：資源充足時，提高能量消耗、減少睡眠並承擔更多探索風險有助取得食物與配偶；資源匱乏時，降低代謝支出、減少探索並增加休息則可保存能量。團隊因此假設，甲狀腺素會直接、平行作用於外周器官與大腦，協調能量消耗和探索傾向。
外源性 T3 同時改變代謝與雄性小鼠的探索選擇
研究以外源性 T3 繞過內源性甲狀腺素調控，在數日內測量 RNA、蛋白、神經迴路功能連結與行為。間接熱量測定顯示，治療約 2 天後能量消耗上升；食物攝取與整體活動也增加。
為了區分「移動較多」與「選擇探索風險環境」，團隊採用光暗箱。小鼠通常迴避明亮、暴露的一側，但 T3 治療約 3 天後，雄性小鼠在亮側停留的時間比例增加。短短 10–20 分鐘的測試中，T3 並未增加移動距離，因此結果較像空間選擇改變，而非單純過動。
團隊接著用兩種擾動檢驗中樞需求。Sobetirome 在本實驗濃度下不能有效通過血腦障壁，可使外周器官呈高甲狀腺素效應，卻沒有改變光暗箱探索。相反地，抑制甲狀腺素合成的 propylthiouracil（PTU） 降低 T3 後，小鼠在亮側停留時間減少。結果表示探索對腦內甲狀腺素具有雙向敏感性。
Slides 延伸補充：光暗箱劑量反應圖列出 T3 0、0.016、0.031、0.063 µg/g；亮側停留時間隨劑量漸進上升。雌性小鼠在最初實驗沒有出現雄性相同的改變，因此其後機制研究聚焦雄性，而非宣稱雌性完全沒有其他行為效應。
M2 皮質的細胞型別特異轉錄反應
行為需要數日才出現，提示甲狀腺素受體這類配體調控轉錄因子可能引發較持久的可塑性。團隊在參與探索、決策與規劃的 frontal secondary motor cortex（M2）進行 single-cell RNA sequencing。T3 在多種細胞型別中造成數十至數百個差異表達基因；非神經元也有明顯反應，例如寡突膠質細胞啟動分化與髓鞘相關基因，星形膠質細胞啟動突觸形成與維持相關基因。
在神經元中，glutamatergic neurons 的 T3 誘導基因富集於軸突發育與導引，glutamatergic 與 GABAergic neurons 則都有突觸相關基因富集。這些結果連同膠質細胞反應，形成「T3 可能廣泛重塑皮質迴路」的分子線索；它本身尚不等同於功能連結已改變。
Mosaic 設計證明局部受體作用，而非遠端訊號轉傳
皮質轉錄改變仍可能只是 T3 先作用於下視丘或外周，再由其他訊號間接造成。為檢驗局部作用，團隊使用來自 generalized thyroid hormone resistance 病例的 dominant-negative thyroid hormone receptor（DN-THR）。此受體仍能結合 DNA，卻不能結合 T3 並啟動轉錄，因此會競爭性阻斷甲狀腺素反應。
研究將 Cre-dependent DN-THR AAV 與極稀釋的 Cre AAV 共注入皮質，產生相鄰、共享同一組織環境但只有部分表達 DN-THR 的 mosaic tissue，再用單細胞轉錄體比較。表達 DN-THR 的細胞中，原本由 T3 上調的基因降低、原本下調的基因回升，亦即整體 T3 程式被壓制；非甲狀腺素調控基因只有約 1% 受影響。以 wild-type receptor 過度表達作對照時，甲狀腺素調控基因大致不變，支持 DN-THR 的結果並非單純受體過度表達效應。
Slides 延伸補充：DN-THR 細胞與內源性 T3 反應的回歸斜率為 −0.72、R²=0.76；wild-type construct 對照斜率為 −0.02、R²=0.01。這些數值用來呈現轉錄方向的反轉與對照的接近不變。
T3 依賴轉錄增強皮質突觸連結
為直接測量迴路而非只看基因表達，團隊在跨半球投射的 M2 神經元表達 channelrhodopsin，以藍光刺激其軸突，並記錄 postsynaptic currents。跨不同雷射強度，T3 增強了皮質神經元間的突觸強度。當 DN-THR 只表達於被刺激的 presynaptic neurons 時，T3 的增強作用被阻斷，支持甲狀腺素依賴的突觸前轉錄參與迴路可塑性。
這組實驗把「轉錄變化」推進到「功能性突觸連結變化」，但仍是特定小鼠 M2 投射迴路的因果證據，不能直接外推到所有皮質迴路或人類行為。
Two-armed bandit：探索、證據累積與認知彈性
團隊再以依賴 frontal cortex 的 two-armed bandit task 連接迴路與行為。限水小鼠在兩個給水埠間選擇；每個區塊中，一側得到水滴的機率較高，經不固定試次後，兩側機率會在沒有提示下互換。小鼠必須探索兩側、累積結果證據，並靈活更新哪一側較有利。
學會任務後給予 T3，小鼠在治療日逐漸提高獎勵率。區塊剛切換時，動物仍偏向前一個高獎勵埠；T3 組在較少證據下便更快嘗試另一側，較早轉向新的高獎勵埠。改善因此來自較快的行為切換，而非對明示線索的反應。
最後，團隊只在 frontal cortex 表達 DN-THR，使局部 T3 轉錄受抑制，但保留身體其他部位的反應。這些小鼠接受 T3 後心率仍上升，顯示外周仍處於高甲狀腺素反應；然而，two-armed bandit 的獎勵率不再改善，快速切換行為也消失。由此可見，frontal cortex 的局部甲狀腺素依賴轉錄，是這項 T3 行為效應的必要條件。
Slides 延伸補充：心率圖約由 700 bpm 上升至 800–900 bpm，且 DN-THR 與對照的外周反應沒有顯著差異；此圖的用途是證明局部皮質擾動未阻斷全身 T3 效應，不是心臟安全性評估。
結論：甲狀腺素把代謝狀態接到皮質可塑性
這套資料支持一條小鼠中的機制鏈：T3 一方面提高全身能量消耗，另一方面直接作用於皮質多種細胞型別；在神經元中啟動軸突與突觸相關轉錄程式，改變功能性突觸連結，最後使探索性決策更快切換。這讓探索傾向與代謝需求可以同步移動。
不過，性別差異尚未釐清，主要機制實驗集中於雄性；人類憂鬱、躁症與動物探索範式也不能直接畫上等號。講者的結論是提供一個從荷爾蒙、細胞轉錄、迴路到行為的因果框架，而不是提出精神疾病治療。
現場問答
是否測過其他行為？
除了光暗箱與 two-armed bandit，團隊也進行 novel-object recognition 等多項任務；T3 小鼠更常與新物體互動。至於迷宮或交配行為，講者沒有在本次回答中提供結果。
雌性小鼠是否在其他任務有反應？
最初光暗箱後，團隊沒有繼續在其他任務系統性測試雌性，因此目前不能推測雌性在其他行為類別是否改變；這是實驗室的新方向。
DN-THR 能否分辨 TR alpha 與 TR beta？
雖然 construct 以 THR beta 為基礎，目前看來會同時干擾 TR alpha 與 TR beta 訊號，整體轉錄程式都受到抑制，沒有看到只屬於某一受體的基因子集。團隊正進行 ChIP-seq，以區分不同受體各自負責的調控。
T3 劑量與 TSH 抑制情形
光暗箱呈現劑量反應；最高端使用相當飽和的 T3 劑量，但所測值仍位於血中 free T3 的線性反應範圍。三個 T3 劑量組的 TSH 都受到抑制。演講未提供可據以評估長期毒性的完整資料，因此不能把短期行為結果解讀成安全治療劑量。