延緩第一型糖尿病發病：Teplizumab 與下一步（Delaying the Onset of Type 1 Diabetes: Teplizumab and Beyond）

會議／場次： ENDO 2026／SY27 — Stopping Prediabetes in Its Tracks: Preventing Both T1D and T2D
短講： SY27-01
講者： Carmella Evans-Molina, MD, PhD

整理稿

第一型糖尿病預防已從願景走向臨床

講者以一個象徵性的改變開場：第一型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）與第二型糖尿病的預防如今能在同一場次討論，表示 T1D 的延緩與預防不再只是願景。Teplizumab 是這個轉折的核心。美國 FDA 在 2022 年 11 月先核准它用於延緩 stage 2 T1D 進展至 stage 3；講者又在大會前數日得知，適應症已擴大至新診斷 stage 3 T1D 的 8–17 歲兒童與青少年，依 PROTECT 資料在診斷後 8 週內開始，並於 6 個月內完成標示中的兩次治療時點。

Anti-CD3 治療走到今天歷時約 35 年：從 1992 年小鼠研究、stage 3 新發病臨床試驗，到 2011 年開始收案的 TrialNet TN10；TN10 在 2019 年公布結果，促成 2022 年 stage 2 核准，PROTECT 則支持 2026 年 stage 3 適應症。講者藉此強調，臨床突破是多年基礎與轉譯研究累積的結果，也迫使內分泌團隊開始建立免疫治療能力。

TN10：延緩有效，但患者反應並不一致

TN10 納入 stage 2 T1D，也就是具有至少兩種胰島自體抗體，且口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test, OGTT）已確認異常血糖者。研究隨機分配 44 人接受 teplizumab、32 人接受 placebo；最初報告顯示，stage 3 診斷的中位時間約延後 2 年，長期追蹤仍可見此延緩效果。

但 teplizumab 並未把既有 β 細胞損傷完全逆轉。投影片顯示，治療組在 2 年時約 40%、3 年時約 65% 已進展至 stage 3；尚未進展者多仍停留在 dysglycemia，而非恢復正常血糖。這項治療的臨床價值是延長無臨床糖尿病的時間，不等於治癒，也不能據此假設所有患者都會有相同反應。

Barbara Davis Center 的真實世界研究比較 30 名接受 teplizumab 的 stage 2 個體與 10 名未治療對照。講者指出 HbA1c 有顯著下降，OGTT 兩小時血糖則呈下降趨勢；12 名治療者的連續血糖監測（continuous glucose monitoring, CGM）軌跡彼此差異很大，再次呈現療效異質性。

Slides 延伸補充：這份真實世界資料各分析的可用樣本數不同，包括 HbA1c 22 vs 10、OGTT 18 vs 5、CGM 12 vs 0，以及 T-cell receptor sequencing 14 vs 9；因此不同結果不能當成同一完整 cohort 的等量比較。

Post-teplizumab era：機會與篩檢瓶頸並存

早期 T1D 分期提供了預防試驗的共同框架。Stage 1 是至少兩種胰島自體抗體、血糖仍正常；出生 cohort 的資料顯示，這類個體在 15 年追蹤中進展至 stage 3 的風險約 85%–100%。Stage 2 已出現 dysglycemia，stage 3 則是臨床糖尿病。另一方面，類風濕性關節炎、圓禿與異位性皮膚炎等疾病已有多種 biologics，可成為 T1D 重新定位研究的候選藥物。

講者以 BARICADE-DELAY 為例。這項註冊試驗測試 JAK inhibitor baricitinib，預計納入 1–35 歲、體重至少 8 kg，具有 stage 2 或高風險 stage 1b T1D 的參與者，以進展至 stage 3 的時間作為長期評估方向。Stage 1b 的高風險條件結合 HbA1c、OGTT 90 分鐘血糖與高濃度 IA-2 autoantibody。其科學依據來自新發 stage 3 T1D 的 BANDIT 試驗；投影片列出 48 週 C-peptide AUC 的 adjusted mean log difference 0.13 nmol/L/min（p=0.001），以及每日 insulin 用量 0.41 vs 0.52 U/kg。這些結果支持進一步試驗，但不能預先證明 stage 1b／2 的疾病延緩效果。

實際困難是如何找出高風險者。講者建議有 T1D 家族史者使用 TrialNet Pathway to Prevention：一等親 2–45 歲、二等親 2–20 歲，或在 TrialNet 外已驗出至少一種相關 autoantibody、年齡 2–45 歲且尚未診斷糖尿病者，都可依計畫條件接受篩檢。約一半篩檢由線上入口完成。新的 T1D At-Risk Registry（TRACES） 則讓兒童與成人輸入抗體、血糖與其他風險資料，取得依 TrialNet 資料庫估算的個人化風險與後續檢測建議。

治療反應與 β 細胞功能：不存在單一最佳窗口

年齡會影響自體抗體陽性者的自然風險，但在 TN10 的 stage 2 參與者中，年齡不是 teplizumab 反應的決定因子。更意外的是，依 OGTT C-peptide AUC 中位數分層後，基線 C-peptide 較低者反而有較好的 teplizumab 臨床反應。

TrialNet oral insulin trial 的整體結果為陰性，但一個預先指定、靜脈葡萄糖耐量試驗 first-phase insulin response 很低的次要 stratum，對低劑量 oral insulin 顯示較佳反應。這兩項觀察曾促使研究者提出「active disease window」：免疫攻擊較活躍時，某些免疫調節或抗原特異性治療或許更容易產生效果。

然而，stage 1 的 abatacept 試驗整體同樣未降低進展至 stage 2 或 3 的主要結果，後續 post hoc 分析方向卻相反。以 Cobelli oral minimal model 分出的 high secretors 接受 abatacept 後，progression-free survival 約增加 15.8 個月，投影片列出 HR 2.92、p=0.015；low secretors 則約縮短 7.7 個月且無統計顯著。這些分析說明不同作用機轉可能有不同介入窗口；post hoc subgroup 只能產生與校準假說，不能視為已驗證的精準治療規則。

TN28 的失敗與 TN40 adaptive platform 的重設

TrialNet 曾根據 anti-thymocyte globulin（ATG）在 stage 3 保存 C-peptide 的資料，設計 TN28 預防試驗，想集中納入兩年內約有 50% 進展風險的 stage 2 個體。入組除了 stage 2，還要求至少一項代謝高風險指標：HbA1c 5.7%–<6.5%、Index60 ≥1.4，或 DPTRS ≥7.4。結果條件過度複雜，造成大量 screening failures；teplizumab 已可臨床使用、COVID-19 與疫苗要求等因素又進一步妨礙收案，TN28 最後停止。

重設後的 TN40 adaptive platform trial 以 teplizumab 為 active comparator，可在約 9.5 年內依序測試三種候選治療。每個 experimental arm 預計 40–42 人，對應的 teplizumab arm 為 14–20 人，並以 50% discount rate 借用 TN10 的 44 名 teplizumab 歷史資料。主要 endpoint 是第一劑後 6 個月的 Diabetes Prevention Trial-Type 1 Risk Score（DPTRS）變化；secondary measures 包括 OGTT glucose/C-peptide AUC、M120、Index60、oral minimal model、HbA1c、CGM 指標與 stage 3 進展比例。

這是一個較快的候選藥物篩選架構，不是以六個月 surrogate endpoint 取代註冊所需的長期臨床結果。講者明確表示，有希望的藥物仍須進入更長期試驗。

免疫治療進入內分泌門診後的安全責任

Teplizumab 輸注需要前置評估、保險授權、衛教、輸注當日照護與長期監測。講者以 Riley Early-Stage Clinic 的 workflow map 說明，內分泌團隊必須熟悉 biologics 的給藥與感染風險管理，而不能只停留在血糖與 insulin 調整。

2026 年 4 月更新的標示加入 viral reactivation boxed warning。嚴重、危及生命的 Epstein–Barr virus（EBV）與 cytomegalovirus（CMV）再活化曾被報告，且多數嚴重病例發生在持續嚴重 lymphopenia 下仍繼續治療者。治療前應檢查是否有 active EBV／CMV infection；若有臨床或實驗室證據，不建議使用。治療期間須遵守 lymphocyte count 監測與停藥規則，最後一次輸注後至少 2 個月仍要監測再活化症狀；懷疑再活化時應停藥並進一步檢測。這裡的重點是排除與偵測 active infection，不能把一般既往感染的 seropositivity 誤寫成絕對禁忌。

另一方面，投影片所示 Jacobsen 等人的 2026 年整合分析彙整 14 項 TrialNet 與 Immune Tolerance Network 試驗，長期追蹤中多項安全結果未見 active treatment 與 placebo 的顯著差異。講者因此將整體長期安全性形容為令人安心，但同時強調 boxed warning 所要求的嚴格監測；兩者並不矛盾。

結論：從分期走向疾病生物學與臨床能力

Teplizumab 已證明延緩 T1D 發病是可行的，但真實世界與試驗資料都顯示患者反應高度不一。未來不能只看 stage，還要理解 β 細胞功能、免疫活性與不同藥物作用機轉；同時必須用更有效率的 adaptive design 篩選候選治療，再以足夠長的研究確認臨床效益。

對內分泌學界最直接的訊息是：T1D 預防已進入實作階段，篩檢、風險溝通、免疫治療給藥與感染監測都將成為新的核心能力。