腸促胰素受體促效作用：對骨骼肌與骨骼健康的影響（Incretin Receptor Agonism: Implications for Skeletal Muscle and Bone Health）

會議／場次： ENDO 2026／Weight Loss: Friend or Foe for Bone and Muscle?（SY29）
短講： SY29-01／官方 agenda presentation ID 3333167-2907578
講者： Zhenqi Liu, MD

整理稿

減重不只減少脂肪，也會帶走去脂體重

Zhenqi Liu 的研究長期聚焦於骨骼肌的 insulin action 與 protein metabolism；在 exenatide 剛上市的年代，團隊便開始研究 incretin biology 與骨骼肌。如今 incretin-based obesity pharmacotherapy 能帶來過去難以達成的體重下降，但問題也隨之改變：減去的究竟是脂肪、肌肉，還是兩者都有？

不同 liraglutide／exenatide 研究中，去脂體重（fat-free mass, FFM）占總減重的比例差異很大。較新的體組成比較顯示，retatrutide、semaglutide 與 tirzepatide 的減重分別約有 33%、39% 與 25% 來自 FFM；講者提醒，tirzepatide 的比例來自不同劑量合併分析，不能據此認定它一定較能保留肌肉。整體而言，incretin-based treatment 常同時減少 fat mass 與 lean mass，長期功能後果仍不確定。

Slides 延伸補充：投影片引用的試驗彙整顯示，liraglutide 3.0 mg、semaglutide 2.4 mg、tirzepatide 15 mg 與 retatrutide 12 mg 的代表性體重變化範圍不同；其中 retatrutide 的 48 週 obesity trial 顯示約 −24.2%，不宜再外推為更大的減重幅度。

ATTAIN-1：口服 orforglipron 仍伴隨 lean mass 下降

講者以口服小分子非胜肽 GLP-1 receptor agonist orforglipron 說明，即使總減重幅度較部分注射型藥物溫和，lean mass loss 仍存在。ATTAIN-1 在第 72 週的 efficacy estimand 中，placebo、orforglipron 6 mg、12 mg 與 36 mg 的體重變化分別約為 −0.9%、−7.8%、−9.3% 與 −12.4%；解讀時必須依序對應各組，不能把數值向前錯置。

體組成子研究使用的是 5.5 mg、9.0 mg 與 17.2 mg 組別，而非 36 mg。17.2 mg 組在 efficacy estimand 下，visceral fat mass、total fat mass 與 total lean mass 分別約變化 −34.3%、−25.7% 與 −8.2%；treatment-regimen estimand 則約為 −28.2%、−20.0% 與 −6.6%。這組資料再次顯示，脂肪下降較多，但 lean tissue 並非完全不受影響。

Slides 延伸補充：orforglipron 的分子量約 882 Da，投影片並列 semaglutide 4,113 Da、tirzepatide 4,810 Da 與 insulin 5,808 Da，凸顯其小分子口服設計。

為何肌肉功能比體重數字更重要

骨骼肌約占 FFM 的 40%–50%，負責動作、姿勢、產熱，也是一個重要的營養與胺基酸儲庫。肥胖會伴隨 capillary density 與 microvascular perfusion 下降、protein synthesis 減少、insulin resistance 與脂質堆積增加，使相對肌肉量、muscle quality 與 functional capacity 一起惡化。

心肺適能（cardiorespiratory fitness, CRF）反映運動時向骨骼肌輸送並利用氧氣的能力，通常以 VO₂peak 表示。講者強調，CRF 能獨立預測 all-cause 與 cardiovascular mortality，臨床訊息往往比 BMI 更有價值。它同時受年齡、性別與遺傳等不可改變因素，以及心臟、肺臟與骨骼肌功能等可介入因素影響；依 Fick principle，VO₂ 由 cardiac output 與 arteriovenous oxygen difference 共同決定。

GLP-1 對骨骼肌微血管的作用

講者把 skeletal-muscle insulin resistance 分成兩層。Insulin 必須先進入肌肉微循環、跨過 endothelium，才會到達 myocyte；肥胖或 diabetes 中，endothelial PI3K–Akt–eNOS pathway 可出現選擇性 insulin resistance，使 microvascular recruitment、氧氣、營養與 insulin delivery 都下降，之後才是 myocyte 本身的 insulin resistance。

依講者團隊的實驗，myocyte 沒有可偵測到的 GLP-1 receptor（GLP-1R），但 skeletal-muscle microvascular endothelial cell 有明顯 GLP-1R，並與 endothelial marker CD31 共定位。急性 GLP-1 infusion 在 30 分鐘內使動物肌肉 microvascular perfusion 增加約 2–3 倍，同時提高 tissue oxygenation；NOS inhibitor L-NAME 可阻斷反應，支持 nitric oxide–dependent mechanism。

這項 microvascular action 在 insulin-resistant state 仍保留。四週 high-fat diet 的 rodent 雖已有 insulin resistance，GLP-1 infusion 仍可帶來約 2–3 倍 perfusion increase；class 1 obesity 的人體研究中，insulin-mediated recruitment 已消失，但 GLP-1 infusion 仍使 skeletal 與 cardiac muscle perfusion 明顯增加。

慢性實驗則顯示，high-fat diet animals 接受 liraglutide 200 µg/kg twice daily、共 4 週 後，insulin-mediated microvascular perfusion、tissue oxygenation 與 whole-body insulin sensitivity 改善。離體 distal saphenous artery 在沒有 liraglutide 存在時仍恢復 insulin-mediated vasodilation，提示血管本身的 insulin sensitivity 已改變；capillary density 下降也受到抑制。這些結果支持 GLP-1R agonism 可能改善 perfusion 與 substrate delivery，但它與 lean-mass loss 可同時存在，不能只看單一面向。

能量限制、肌力與 CRF：減輕負荷不等於肌肉變強

長期能量限制時，脂肪提供能量，而持續的 protein turnover 需要胺基酸。身體優先維持 brain、heart、liver 與 kidney，skeletal muscle 因而成為可動用的 amino-acid reservoir。相對 lean proportion 可能因 fat loss 而改善，但 absolute muscle mass 與 absolute strength 仍可能下降。

講者引用 2026 年 mouse study：semaglutide 治療 1–4 週後，treadmill running time 因體重負荷降低而增加，absolute muscle strength 卻下降。另一個 12 週 semaglutide 1 mg weekly 的 obesity／diabetes pilot trial，absolute leg strength、relative leg strength 與 handgrip strength 均沒有改善。三個直接測量 VO₂peak 的短期 albiglutide、exenatide 與 liraglutide trial，以及較長期 heart-failure trial 的估算結果，也沒有一致顯示 CRF 提升。

低熱量飲食後的 52 週 weight-maintenance trial 顯示，exercise 加 liraglutide 能比單用 liraglutide 更好地保留 lean mass，且 CRF 的改善主要出現在有運動的組別。這表示藥物造成體重下降，並不會自動取代 resistance／aerobic exercise 對功能的保護。

停藥復胖：脂肪回來，肌肉未必回來

講者指出，臨床上一年內停用 GLP-1–based therapy 的比例可超過 50%，原因包括費用、side effects 或達到目標後想停藥。STEP 1 extension 顯示 semaglutide 停用後會出現明顯 weight regain。

SECRET 原研究納入 100 名 chronic stable HFpEF 與 obesity 患者，接受 5 個月 exercise training、caloric restriction、兩者合併或 control；92 人完成原介入。長期分析不是全體 100 人，而是邀回其中減重超過 2 kg 的 16 人，於介入後平均約 28.0 ± 10.8 個月重測。減重期 fat mass 與 lean mass 都下降；長期追蹤時平均體重增加主要來自 fat mass，lean mass 沒有相應恢復，因此 lean-to-fat mass ratio 比起初始狀態更差，VO₂peak 與 exercise time 也顯著下降，fat-mass change 與 VO₂peak change 呈反向關係。

這項小型、選擇性長期追蹤不能直接代表所有停藥者，但清楚提醒：weight cycling 的風險不只是體重回升，而可能是更差的 body composition 與 functional capacity。

肌肉、脂肪與骨骼之間的交互作用

人體資料顯示 BMD 與 muscle mass 呈正相關，與 fat mass、尤其 visceral fat 呈負相關。低 physical activity、較差 exercise capacity 與不良 nutrition 同時威脅 muscle 和 bone；除此之外，adipokine、myokine 與 osteokine 也構成跨組織訊號網路。

較早的 Glp-1r knockout mouse study 顯示 cortical osteopenia、bone fragility、osteoclast number 與 bone resorption 增加，但 isolated osteoclast／osteoblast 並沒有直接 GLP-1 response。講者團隊的未發表資料則顯示，四週 high-fat diet 使 femur weight、BMD、bone volume／total volume 與 trabecular number 下降，trabecular separation 增加；liraglutide 可部分或大幅阻止這些變化。這是短期 mouse experiment 與 unpublished laboratory data，不能視為已證實的人體 fracture protection。

人體骨密度與 fracture risk 仍沒有定論

在先前的 exercise／liraglutide weight-maintenance study 的 bone-health secondary analysis 中，lumbar spine 與 total hip BMD 出現下降，PINP 與 CTX 的變化又無法完整解釋其 pattern。講者另列出 2026 年兩篇方向相反的臨床文獻：一篇 JAMA Surgery report 指向較低 fracture risk，另一篇 JCEM report 則指向較高 risk；單憑這張對照不能判定因果，也不能消除 study design 與 population differences。

講者的最終訊息是：obesity 本身會傷害 muscle quality、muscle mass 與 CRF；GLP-1–based therapy 可改善 insulin sensitivity 與 perfusion，卻也讓 adipose tissue 與 lean tissue 同時下降。 Weight loss 亦常伴隨 bone loss，而 incretin receptor agonism 與 fracture risk 的關係仍未釐清。在 incretin-based weight reduction 中同步保護 muscle、功能與 bone，應成為臨床追蹤與後續研究的優先事項。