減重造成骨骼肌肉影響的病理生理（Understanding the Pathophysiology of Musculoskeletal Effects of Bone Loss）

會議／場次： ENDO 2026｜SY29 — Weight Loss: Friend or Foe for Bone & Muscle?
短講： 3363513-2907672 — Understanding the Pathophysiology of Musculoskeletal Effects of Bone Loss
講者： Clifford J. Rosen, MD

整理稿

核心問題：減重後骨流失是生理適應，還是病理損害？

Rosen 醫師以一個貫穿全場的問題開場：體重減輕造成的骨流失，究竟只是骨骼因承重下降而作出的生理適應，還是會提高脆弱性的病理過程？ 這個差別會直接影響臨床是否需要在使用 GLP-1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonists, GLP-1 RAs）減重時，同步採取骨骼保護措施。

他的分析分成兩條互相比較的路徑：一是單純熱量限制（calorie restriction, CR）造成的能量赤字，二是 GLP-1 RAs 所造成的減重。兩者都會減少體重與皮質骨量，但其全身能量消耗、細胞生物能量學與代謝體變化並不相同，因此不能把 GLP-1 RAs 的骨骼效應全部歸因於「吃得比較少」。

人類熱量限制與 GLP-1 RA 試驗的骨骼訊號

CALERIE-2 納入 230 位非肥胖、健康的男女，以 2:1 分派進行兩年研究。受試者第一年約少攝取 19% 熱量，第二年約 9%，整體達成約 11.9% 的熱量限制。雖然胰島素、血脂、發炎與其他代謝指標改善，骨密度在第一年與第二年仍持續下降，且骨吸收是重要成分。這項觀察提醒我們：即使能量攝取在第二年較第一年回升，骨流失也不一定隨即停止。

演講投影片並列兩項減重藥物研究。使用 liraglutide 的研究在 52 週可見約 2% 等級的骨密度下降；semaglutide 第二期試驗則顯示，相較 placebo，52 週腰椎 BMD 的相對估計治療差異為 −2.05%（95% CI −3.63 至 −0.48），總髖部為 −2.59%（95% CI −4.07 至 −1.11），並伴隨 CTX 上升。這些結果是骨密度與骨轉換標記的訊號，不能直接等同於已證實骨折風險增加。

Slides 延伸補充：CALERIE 投影片顯示總髖部、股骨頸與轉子間區的骨密度下降較明顯，並把 CTX、TRAP5b 的上升與較弱的骨形成反應並列；GLP-1 RA 投影片則特別標出 semaglutide 試驗的腰椎與總髖部相對差異。

30% 熱量限制小鼠模型：皮質骨比海綿骨更易受影響

團隊在 C57BL/6 小鼠使用 30% CR、持續 4 或 8 週的模型，體重約下降 25%。主要骨骼表型是皮質骨變薄、骨髓脂肪增加，而海綿骨相對保留；相似的皮質骨變化也出現在高脂飲食肥胖小鼠減重後。骨髓脂肪增加得很快，約 3–5 天即可觀察到。

Rosen 醫師提出四項可能共同造成皮質骨優先流失的結構機制：骨細胞改變、皮質骨小樑化（cortical trabecularization）、內骨膜骨形成下降，以及骨膜擴張受阻。皮質骨中的細胞約有 95%–98% 是骨細胞（osteocytes）；團隊未發表的背散射電子顯微鏡資料顯示，CR 後骨細胞陷窩變大，符合骨細胞骨質溶解（osteocytic osteolysis）。這種現象也可見於長期缺鈣、哺乳、太空飛行或長期固定，因此支持機械卸載可能參與減重相關骨流失，但目前尚不能據此判定全部骨流失都是卸載所致。

另一項表型是皮質骨小樑化：皮質骨不只變薄，也因局部吸收而變得多孔，在 micro-CT 上看似海綿骨。這與高齡骨骼可見的變化相似。CR 小鼠還會大幅降低內骨膜與骨膜的骨形成，以節省能量；這種小鼠反應的幅度不宜直接套用到人類。

骨膜 IGF-1 與蛋白質補充為何沒有救回皮質骨

骨膜位於肌肉與骨骼交界，負責骨骼外側的附加性生長。單細胞資料顯示，外層纖維層與內層形成層的骨膜細胞富含 IGF-1，而 CellChat 分析提示它們可能與骨髓中的單核球及巨噬細胞溝通。由於蛋白質或熱量限制可降低循環 IGF-1，團隊測試增加飲食蛋白質能否保護 CR 小鼠的骨骼。

結果並不支持單靠蛋白質補充即可逆轉骨流失：即使提高蛋白質比例，最高測到 50% 蛋白質條件，皮質骨變薄仍未被逆轉；循環 IGF-1 也未恢復，骨髓腔面積反而增加。這個陰性結果並未排除局部骨膜 IGF-1 的旁分泌作用，但提醒我們，不能把「增加蛋白質」直接視為已證實能防止 GLP-1 RA 相關皮質骨變化的策略。

能量代謝、骨髓脂肪與 adipsin 路徑

CR 小鼠會降低全身能量消耗與活動量，呼吸交換率（respiratory exchange ratio, RER）升高，顯示燃料利用偏向葡萄糖與碳水化合物。分離的骨髓基質細胞也呈現粒線體氧化磷酸化（oxidative phosphorylation, OxPhos）明顯受抑，並轉向糖解。皮質骨轉錄體可見 HIF-1α 上升，以及 COL1A1、alkaline phosphatase 等骨形成基因下降；BMAL1、PER2 等晝夜節律基因亦發生變化。

骨髓脂肪並非只有一種作用：脂肪細胞有時可向能量不足的成骨細胞供應燃料，但 CR 後骨髓脂肪細胞的 adipsin／complement factor D 明顯上升。團隊資料顯示，這條替代補體路徑與 Wnt 訊號及骨形成受抑、骨吸收增加，以及單核球／巨噬細胞募集有關。整體而言，30% CR 同時造成骨髓脂肪增加、內骨膜周徑變薄、骨細胞骨質溶解、皮質骨小樑化，以及骨細胞能量代謝重整。

Semaglutide 的小鼠骨骼效應與明顯性別差異

Semaglutide 在公鼠與母鼠都會降低進食與體重，但與 CR 不同，實驗中的總能量消耗大致維持。Rosen 醫師提出脂肪組織棕色化（beiging）與產熱可能參與這個差異，但是否為脂肪細胞直接效應、肌肉分泌 irisin 的間接效應，或其他路徑，仍待釐清。

團隊最醒目的發現是性別差異。Semaglutide 會降低公鼠的皮質骨面積與厚度，並在生物力學測試中降低 ultimate force 及其他強度指標；母鼠則未見相同的皮質骨或強度損害。公鼠的 serum IGF-1 明顯下降，母鼠則維持、甚至略升。雌激素或其受體相關訊號可能提供保護，但這仍是機制假說。講者也明確提醒，從小鼠的皮質骨與強度變化推論到人類骨折風險，還隔著多個尚未驗證的步驟。

在正常飲食小鼠中，CR 與 semaglutide 都使 P1NP、CTX 顯示骨重塑受抑；但高脂飲食本身會提高骨吸收，肥胖小鼠接受 semaglutide 後，原本偏高的骨吸收反而下降。因此，基礎飲食與肥胖狀態會改變骨轉換標記的方向，不能用單一模型概括所有情況。

沒有可偵測的骨細胞 GLP-1R：中樞中繼是重要候選機制

Rosen 團隊與 Guillaume Mabilleau 團隊都未能在成骨細胞、骨細胞或破骨細胞中偵測到 GLP-1 receptor。這使講者對 GLP-1 RAs 具有直接、骨細胞自主性作用保持高度懷疑，但「未偵測到」仍不等於在所有條件下證明受體絕對不存在。

Mermet、Mabilleau 等人在去卵巢 BALB/c 小鼠的研究提供了中樞路徑線索：側腦室給予 exendin-4 可重現周邊給藥對骨材料性質與強度的效應；把 exendin-4 與 bovine serum albumin 結合成不易通過 blood-brain barrier 的 Ex-4–BSA 後，周邊給藥未改變骨量。這些資料支持需要中樞中繼的解釋，但演講者仍把確切中繼位置、交感神經張力及其與骨吸收的關係列為未解問題。

Slides 延伸補充：Mermet 圖表把周邊與中樞給藥並列，顯示 central exendin-4 在去卵巢小鼠可模擬 peripheral administration；投影片亦標示該效應未伴隨體重下降、Ex-4–BSA 未改變骨量，以及研究使用 BALB/c mice。這是前臨床機制證據，不是人類治療建議。

空間代謝組學與其他非細胞自主性路徑

團隊以 MALDI-MS 空間代謝組學比較皮質骨與海綿骨，發現兩個區室原本就有不同的代謝體；CR 與 semaglutide 又產生不同的皮質骨代謝富集。CR 較突出的是 histidine metabolism 與 cytochrome P450 xenobiotic metabolism；semaglutide 則富集 nicotinate／nicotinamide、arginine／proline、lysine degradation 等路徑。這些結果顯示兩種減重方式在骨皮質中的代謝重整不同，但目前仍屬機制探索，不能由代謝路徑富集直接推定臨床效益或危害。

講者引用 Choi 等人的 skeletal muscle proteome 資料：GLP-1 RA 處置後肌肉較偏向 OxPhos，與 CR 模型的 HIF-1α 上升及糖解偏移形成對照。這支持 GLP-1 RA 不只是單純 CR 的觀點，但肌肉蛋白質體不能取代骨細胞的直接證據。團隊另有近期資料顯示，暴露於 GLP-1 RAs 的脂肪細胞可釋出進入骨髓的 extracellular vesicles，可能對骨髓微環境不利；此路徑仍在研究中，不應寫成已確立因果。

Take-home messages

第一，減重主要影響皮質骨；骨細胞骨質溶解則提示機械卸載可能是其中一部分。第二，嚴格 CR 與 GLP-1 RA 減重在生物能量學、代謝組學與轉錄組學上並不相同，所以不能只用體重下降解釋所有骨骼變化。第三，骨膜 IGF-1 可能參與皮質骨的局部調控，但蛋白質補充未能在 CR 小鼠中救回皮質骨。最後，中樞神經中繼可能是 GLP-1 RAs 非細胞自主性骨骼效應的重要機制，但交感神經、脂肪棕色化、extracellular vesicles 與性別差異的實際貢獻仍需進一步驗證。

現階段最重要的臨床解讀是：已有骨密度、骨轉換與前臨床皮質骨訊號，但尚不足以把特定小鼠機制直接等同於人類骨折風險，也不足以支持未經驗證的常規骨骼介入。