尿液類固醇代謝體學：腎上腺腫瘤的偵測與分類

會議／場次： ENDO 2026；SY37 — Adrenal Tumors: Assessing the Risk
短講： SY37-02 — Steroid Metabolomics for Detection and Classification of Adrenal Tumors
講者： Wiebke Arlt, MD, DSc, FRCP, FMedSci

整理稿

從常見偶發瘤中找出罕見惡性腫瘤

腎上腺腫塊多半是在其他目的的影像檢查中偶然發現。講者指出，英國每年約進行 720 萬次 CT，美國約 9,300 萬次；約每 20 次 CT 會發現一個腎上腺腫塊，而大型系列中約 5% 最後診斷為腎上腺皮質癌（adrenocortical carcinoma, ACC）。臨床困難在於良性腎上腺皮質腺瘤（adrenocortical adenoma, ACA）遠比 ACC 常見，因此即使大型或高密度病灶較可疑，絕對數量上仍會產生許多偽陽性。

EURINE-ACT 顯示，以直徑 4 cm 為界可得到約 98% 敏感度及近 80% 特異度，但尺寸無法單獨完成良惡性鑑別。平掃 CT 衰減值也有同樣問題：在 1,328 個良性 ACA 中，以 >10 HU 視為可疑時有 423 個（32%）被列為潛在惡性；提高至 >20 HU 後，偽陽性降為 200 個（15%），同時仍保留 99% ACC 為真陽性。這說明影像門檻適合分層，卻不足以直接等同於癌症診斷。

ACC 的類固醇前驅物指紋

研究團隊以質譜分析尿液類固醇代謝體。2011 年概念驗證研究納入 102 位組織學證實的 ACA 與 45 位 ACC，使用 GC-MS 定量 32 種類固醇，再以 GMLVQ 機器學習分類。ACC 的特徵不是大量成熟終產物，而是累積常規血液檢查不易涵蓋的類固醇前驅物，符合惡性皮質細胞較不成熟、類固醇生成停留在前驅階段的生物學假說。模型 AUROC 為 0.97，敏感度與特異度均約 90%。

為提高臨床通量，團隊把每週約只能處理 20 件的 GC-MS 平台轉為 LC-MS/MS，並由 32 種縮減至 15 種類固醇；驗證 AUROC 仍達 0.95，敏感度與特異度約 90%。這是 targeted steroid metabolomics，而不是不加選擇的全代謝體掃描；講者亦揭露其為相關衍生公司 Intelligent Mass Spec Solutions Ltd 的首席科學官。

EURINE-ACT 的前瞻性驗證與多重檢測策略

EURINE-ACT 於 2011–2016 年由 14 個 ENSAT 中心前瞻性招募 2,017 人，其中 98 人（4.9%）為 ACC；其餘包括 1,767 個 ACA、87 個其他良性腫瘤及 65 個其他惡性腫瘤。84% 病灶屬偶發瘤，因腎上腺外惡性腫瘤分期或特定篩檢而接受影像者被排除。共有 568 位患者接受 adrenalectomy；投影片另以 565 位具可判讀手術必要性者為分母，其中 214 位（38%）最後是良性、無功能性病灶，凸顯降低非必要手術的需求。

尿液類固醇代謝體學（urine steroid metabolomics, USM）在此前瞻性研究的陰性預測值為 99.7%，陽性預測值為 76.4%。單用 USM 的偽陽性少於單用尺寸或 HU；把腫瘤直徑、平掃密度與 USM 風險合併，則能在維持 ACC 辨識能力的同時進一步減少偽陽性。1,803 位具完整尺寸與密度資料者可分為：1,131 個低風險病灶中 0 個 ACC、422 個中風險病灶中 3 個 ACC，以及 247 個高風險病灶中 95 個 ACC。這些是組合風險群的總數，不能拆解成互相矛盾的單一格結論。

USM 是整合影像風險的輔助診斷工具；高 NPV 不代表任何陰性結果都能脫離影像與多專科判讀而排除所有惡性腫瘤。

講者提出的路徑是：低風險影像不需額外影像追蹤；中風險病灶可於 6–12 個月後複查；直徑 >40 mm 且 >20 HU 的高風險病灶儘快做 USM。USM 高風險支持手術；若陰性則做 FDG-PET/CT。USM 與 PET/CT 都陰性時，可在 3–6 個月複查並考慮 biopsy。切片不能可靠區分 ACA 與 ACC，但有助診斷此高風險群中的其他非 ACC 良、惡性腫瘤。

為何尿液優於血清，以及復發偵測

在 471 位同時有血液與 24 小時尿液的患者中（384 ACA、87 ACC），模型先以 117 ACA／40 ACC 開發並鎖定，再於獨立的 267 ACA／47 ACC 驗證。Urine-14 的 AUROC 為 0.90，優於 Serum-14 的 0.77（P=.0045）；精簡後 Urine-8 為 0.91，亦優於 Serum-8 的 0.80（P=.028）。Urine-14 與 Urine-8 表現相近，支持以 8 種尿液代謝物建立較可實作的高通量面板。

USM 也可能用於 ACC 術後復發監測。概念驗證中，復發時常再次出現原始腫瘤的類固醇生成指紋；所有復發檢體的 AUROC 為 0.89，僅看首次復發檢體為 0.80。這仍是 proof-of-principle，團隊正規劃 ACC-PROTECT 前瞻性驗證，尚不能取代既有影像追蹤。

ACC 亞型與夜間分時尿液

對 89 個 ACC 的非監督式聚類初步辨識三種 steroidogenic patterns：雄性素前驅物型、中央／糖皮質素前驅物型，以及糖皮質素／礦物皮質素型。第二群 Ki-67 最高，第三群初步存活較佳；講者明確表示需要在更大 cohort 驗證，因此這些分群尚不是既定預後分類。

團隊也探討夜間尿液是否能降低活動、飲食及壓力造成的生理噪音。概念驗證納入 13 位活動性 Cushing syndrome 與 39 位健康對照：總 cortisol metabolites、cortisone metabolites 與 glucocorticoid metabolites 的 24 小時 AUROC 分別為 0.93、0.86、0.92；投影片所示日間值依同一順序為 0.87、0.72、0.85；夜間提高至 0.97、0.93、0.97。這支持夜間分時採集的潛力，但研究對象主要是 Cushing syndrome，不能直接宣稱已證實 ACC 早期診斷或復發監測效益。

問答所界定的臨床邊界

對於小型 ACC 是否已帶有相同指紋，講者的看法是前驅物程式可能從早期即存在，復發灶也常重現原始指紋；但這是生物學推論，且 ACC 生長快速，使極小腫瘤很少被抽樣到。唾液雖方便，目前僅能穩定測得約 6–7 種類固醇，且唾液腺 11β-HSD2 造成局部轉換，無法完整覆蓋所需前驅物。

若 >4 cm、>20 HU 的病灶 USM 與 FDG-PET/CT 都陰性，講者個人偏好再以切片積極建立診斷，而非長期不明確追蹤；這是她的臨床立場，不是由 EURINE-ACT 隨機比較證實的唯一策略。至於 obstructive sleep apnea 是否干擾夜間尿液，現有約 83 份分時檢體尚未包含可回答此問題的 OSA 分析，講者只能提出其干擾可能小於日間噪音的假說。整體而言，USM 最有價值之處是改善風險分層並降低影像偽陽性，但落地前仍需考量檢測可近性、外部驗證與不同臨床情境的基線盛行率。