中樞性性早熟的成人健康影響與觀點（When Puberty Comes Too Soon: Adult Health Impacts and Perspectives of Central Precocious Puberty）

會議／場次： ENDO 2026／SY42 — Central Precocious Puberty: Evolving Concepts in Diagnosis, Treatment, and Long-Term Outcomes
短講： SY42-01
講者： Liat de Vries, MD

整理稿

從兒童期治療追問成年預後

中樞性性早熟（central precocious puberty, CPP）通常指女孩 8 歲前、男孩 9 歲前出現由下視丘—腦下垂體—性腺軸活化所驅動的第二性徵。自 1981 年以來，促性腺素釋放素致效劑（gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa）已使用超過四十年，可有效且可逆地抑制青春期進展。講者要回答的不是短期療效，而是特發性 CPP（idiopathic CPP, ICPP）患者進入成年後，肥胖、心代謝疾病、骨骼、生育、PCOS／高雄性素血症、癌症與心理健康是否不同，以及這些差異究竟來自疾病本身或治療。

現有文獻整體偏向令人安心，但女性資料遠多於男性，而且多數隊列仍未進入心血管疾病與癌症較常出現的高齡期。因此，「目前未見風險增加」只能解讀為截至年輕至中年期的觀察結果，不能外推成終身風險已被排除。

以色列長期隊列的設計與限制

講者團隊結合 Schneider Children's Medical Center of Israel 的兒科病歷與 Clalit Health Services 涵蓋逾四百萬會員的電子資料庫。女性收集資料時約 25–56 歲，男性約 29–48 歲；自離開兒童內分泌門診後的追蹤中位數約 17 年。分析同時比較 GnRHa 治療者、未治療者及各自依出生年、年齡與社經位置匹配的對照者，並在同一研究架構中評估多個健康領域。

這種三方比較能降低部分混雜，但仍是歷史性或回溯性觀察研究，治療並非隨機分派；未治療者與治療者可能在病情、家庭選擇或其他未測量因素上不同。因此，後續的「預測因子」或「保護效果」都應視為關聯，不能直接等同因果。

BMI、肥胖與心代謝結果

女性 BMI 隊列包含 142 名 CPP 女性，其中 100 名曾接受 GnRHa。治療者開始時 BMI 百分位較高，治療期間可短暫上升，但青春期後期及成年早期逐漸下降。成年 BMI 類別分布在治療與未治療 CPP 女性中，均未與匹配對照者達顯著差異；兒童診斷時 BMI 則是成年過重的主要預測因子（r=0.257，P=0.01）。治療組平均成年 BMI 雖高於對照組（25.1 vs 23.3 kg/m²），整體 BMI 類別分布比較仍未達顯著，兩者不應混為一談。

其他隊列顯示，BMI SDS 在 GnRHa 治療期間可能上升，尤其見於原本正常體重的女孩，但停藥後多回到接近基準。Meta-analysis 對成年過重／肥胖的合併估計為 RR 0.78（95% CI 0.58–1.05），並未證明 GnRHa 增加風險。男性研究納入 118 人（68 名治療、50 名未治療）與 351 名匹配對照，成年 BMI 與分布亦相近。

講者提醒 BMI 不能等同體組成；有限的 DXA 研究未見持續異常。她也分享個人實務：不論孩子初診時體重是否過高，都可把開始 GnRHa 的時點作為飲食與健康生活型態衛教的契機，但這是臨床建議，不是治療可防止肥胖的證據。

女性隊列的高血脂、第 2 型糖尿病、高血壓及整體代謝共病，治療組、未治療組與對照組間未見顯著差異；多變項分析只有當前年齡與代謝結果相關（OR 1.11／每增加一歲，95% CI 1.01–1.22，P=0.032）。男性隊列各項代謝疾病盛行率亦低，且與對照相近。不過最高年齡約 50 歲，尚不足以排除更晚出現的心血管風險。

早初經與心血管疾病的流行病學關聯也不能直接套用到 CPP。部分 Mendelian randomization 分析顯示，控制 BMI 後若干關聯明顯減弱，提示脂肪量可能是重要中介；現場提問者則指出另一個女性隊列在 BMI 調整後關聯反而增強。講者認為性別差異與遺傳背景值得研究，但沒有提供確定機轉。

骨骼與癌症：目前資料大致安心但追蹤仍不夠長

CPP 兒童在診斷時因較早暴露於性腺類固醇，骨密度可高於同齡者；GnRHa 抑制期間 BMD Z-score 可能暫時下降，但停藥後約 2–3 年逐步恢復，現有成年追蹤未顯示峰值骨量受損。以色列資料庫無法直接取得一致的 DXA Z-score，只能以骨骼診斷及 calcium／vitamin D 使用作替代指標，因此證據仍有限。

女性與男性隊列目前也未見癌症盛行率高於匹配對照，包括女性乳癌與卵巢癌等；然而研究對象多仍在年輕至中年，事件數有限。這些結果只能支持「目前未觀察到增加」，不能證明往後生命期沒有差異。

女性生育力與 PCOS／高雄性素血症

講者引用的生育研究以結構式訪談評估歷史隊列；原始論文報告 214 名 CPP 女性（135 名 GnRHa、18 名 cyproterone acetate、61 名未治療）及 446 名對照。接受 GnRHa 者自然受孕比例為 90.4%，對照為 93.4%，妊娠過程無事件者在 CPP 女性與對照分別為 90.2% 與 90.9%。未治療 CPP 與生育問題的關聯為 OR 3.40（95% CI 1.15–10.0，P=0.047）；但這是橫斷面歷史隊列，不能據此宣稱治療必然防止不孕。

法國 PREFER 問卷研究納入 194 名兒時接受 depot triptorelin 的女性，一年內懷孕比例為 84.4%（95% CI 67.2–94.7%），自陳不孕約 1.7%，也支持治療後生育力大致保留。

CPP 後 PCOS／高雄性素血症的報告盛行率從 2% 到 32%，高度依賴 NIH、Rotterdam 或其他診斷標準與追蹤時間。原始女性隊列顯示，臨床高雄性素表現較對照常見；未治療 CPP 與高雄性素合併少月經的估計為 OR 2.04，但信賴區間跨越臨界且 P=0.07。曾因月經不規則合併或不合併高雄性素而使用口服避孕藥的比例，在 former CPP 女性較高。可能機轉包括 insulin resistance、LH pulse、遺傳、表觀遺傳、環境暴露與 microbiome，但目前沒有可用於個別預測的確定因子。

現階段較穩妥的結論是：GnRHa 治療後女性生育力多可保留；未治療者的生育問題在觀察研究中較多，而「GnRHa 對 PCOS 或生殖能力具有保護性」仍是需要前瞻研究驗證的假說。

男性資料：最大隊列仍不能直接回答父職率

男性長期資料非常稀少。2025 年研究納入 118 名 29–48 歲 ICPP 男性與 351 名匹配對照，是目前規模較大且追蹤較長的隊列。生育門診就診、不孕診斷、代謝疾病、骨骼問題、惡性腫瘤、alopecia、acne、erectile dysfunction，以及有檢驗者的 testosterone、LH、FSH 與 PSA，治療者、未治療者與對照間均未見明顯差異。

但資料庫指標並不是精液分析或實際父職率。過去真正測量精液的研究樣本極小，因此只能說「已測量的健康與生殖醫療指標大致相當」，不能說男性生育力已被完整證實正常。

心理健康訊號需要警覺，也需要避免因果過讀

以色列男性隊列中，任何 psychopathology 約見於治療組 19.1%、未治療組 16.3%，與各自匹配對照沒有顯著差異。另一方面，兩個較新的大型登錄研究提出不同且重要的風險訊號。

丹麥全國登錄研究納入 1995–2020 年診斷性早熟的 9,315 人（11% 為男孩）與 46,566 名匹配參照者，平均追蹤 7.9 年。整體性早熟與 ADHD、焦慮、autism、憂鬱、飲食疾患與 schizophrenia 的診斷率上升相關；CPP 子群的關聯較強，若干效應在男孩較大。但登錄資料未提供 GnRHa 處方，且講者指出 BMI、社經位置、PCOS 與高雄性素等重要混雜未充分處理。

德國保險資料回溯性研究則納入 1,094 名 ICPP 與 5,448 名依性別、出生年、保險期間及 obesity 精確匹配的對照。任何精神疾患為 24.7% vs 16.9%（aRR 1.48，95% CI 1.31–1.67）；depression 為 7.5% vs 4.6%（aRR 1.73）、anxiety 為 8.0% vs 5.7%（aRR 1.45）、ODD/CD 為 8.0% vs 4.5%（aRR 1.76）、ADHD 為 11.2% vs 7.3%（aRR 1.53）。其中 depression 與 ADHD 的較高發生率持續至少 8 年；ODD/CD 在 CPP 診斷前就已較高，反而提示共同脆弱性、診斷路徑或反向時間關係。

這些研究顯示的是關聯而非因果，而且德國研究並未把 ASD 列為主要結果，ASD 與 schizophrenia 的訊號來自丹麥研究。臨床上合理的做法是提高對情緒、焦慮、注意力與行為問題的警覺，及早評估與轉介；不能從目前資料宣稱 CPP 本身「獨立造成」所有精神疾病，也不能證明 GnRHa 會改善或惡化長期心理軌跡。

研究缺口與講者結論

目前最重要的缺口包括：缺少第 5–7 個十年的追蹤；PCOS／高雄性素缺乏一致定義；男性父職率與精液資料不足；幾乎不可能以不治療作為隨機對照；未有研究驗證 GnRHa 期間整合心理支持是否能改變長期預後；histrelin 及較長效 GnRHa 劑型也缺乏成年追蹤。基因病因（如 MKRN3）與生殖表型的連結仍待釐清。

講者的整體訊息是：截至年輕至中年期，treated 或 untreated CPP 並未顯示肥胖、代謝異常或癌症明顯增加；女性 GnRHa 治療後生育力大致保留，男性已測量的健康指標也與對照相近。最不能忽視的是心理健康登錄研究的新訊號，以及所有觀察性證據尚無法解決的混雜與因果問題。

現場問答

對於如何預測 former CPP 女性日後的 PCOS 或高雄性素，de Vries 醫師回答團隊沒有找出明確因子；她推測可能涉及遺傳、環境與營養，但回溯資料無法充分評估。另一位提問者分享早發青春期的代謝關聯在女性經 BMI 調整後反而增強、男性則不同；講者認為這可能與遺傳風險及性別差異有關，但坦言目前沒有確切解釋。