停用 Denosumab 後的骨量流失與脊椎骨折：危險因子與紅旗警訊（Discontinuation of Denosumab: Bone Loss and Vertebral Fractures: Risk Factors and Red Flags）
- 會議／場次： ENDO 2026／Bouncing Back from Denosumab Discontinuation（SY49）
- 短講： SY49-01
- 講者： Marian Schini, MD, PhD（Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust／University of Sheffield）
整理稿
從第一劑開始，就必須思考如何安全退場
Marian Schini 醫師將本講範圍限於骨質疏鬆症，不討論癌症用藥；重點是患者在開始 denosumab 前，以及治療期間已可辨識的停藥風險。她先提醒：denosumab 並不是可以隨意中斷或延遲的藥物，臨床上不能等到要停藥時才尋找替代方案。在施打第一劑 denosumab 以前，就應同步評估患者日後的骨折風險、治療持續性與可行的接續抗骨吸收策略。
Denosumab 是針對 RANKL 的全人類單株抗體，藉由抑制破骨細胞形成、活化與存活來降低骨吸收。FREEDOM 試驗中，serum CTX 在第 1 個月與第 36 個月分別下降 86% 與 72%；P1NP 因骨形成與骨吸收的耦合而較緩慢下降，兩個時間點分別下降 18% 與 76%。延伸至 10 年後，腰椎與全髖 BMD 累積增加 21.7% 與 9.2%；相較 placebo，脊椎、髖部與非脊椎骨折風險分別降低 68%、39% 與 19%。
停藥後不是單純 rebound，而是超越基準值的 overshoot
Bisphosphonates 會留存在骨骼中，停藥後仍可能保有一段時間的作用；denosumab 的抑制效果則高度可逆。婦女接受 denosumab 兩年再停藥並追蹤兩年的研究顯示，治療時增加的 BMD 很快流失，全髖與 1/3 radius 甚至降到治療前基準值以下。
講者刻意區分 rebound 與 overshoot。若只是 rebound，骨轉換標記應回到 baseline；實際上停藥後 CTX 與 P1NP 平均分別升至 baseline 以上 63% 與 47%，因此更精確的描述是 overshoot。早期臨床上常未安排接續治療，後續病例報告陸續出現脊椎骨折與多發性脊椎骨折（multiple vertebral fractures, MVFs），才使這項安全問題受到重視。
FREEDOM 停藥分析：整體脊椎骨折率相近，但多發骨折比例較高
第一份 FREEDOM／Extension post hoc 分析納入至少接受兩劑研究藥物、停藥後至少追蹤七個月的患者：denosumab 停藥者 1,001 人，placebo 停藥者 470 人。停藥後脊椎骨折年化率分別為每 100 participant-years 7.1 與 8.5；就整體脊椎骨折率而言，denosumab 停藥後回到未治療風險水準。然而在已發生停藥後脊椎骨折者中，denosumab 組 61% 為多發骨折，placebo 組為 39%；MVF 年化率則為 4.2 對 3.2／100 participant-years。
這份分析的主要限制，是 FREEDOM 原試驗超過 97% 的脊椎 X 光來自預定訪視，但 Extension 停藥後只有少數患者接受影像；未照 X 光者往往年齡較大、T-score 較低，可能漏掉無症狀椎體骨折。追加分析只納入停藥後確有脊椎影像者，樣本縮小為 denosumab 475 人與 placebo 227 人；中位追蹤 11 個月，25.5% 接受後續骨鬆治療，其中 80.6% 使用 bisphosphonate。測得的脊椎骨折與 MVF 年化率提高為每 100 participant-years 8.7 與 5.1，也說明影像取得方式會明顯影響發生率估計。
瑞士 797 人回溯性研究平均追蹤 27.5 個月，63% 於停藥後使用 bisphosphonate，且沒有標準化影像流程；10.3% 發生脊椎骨折，約 4.1%／年，受影響者平均有 3–5 個椎體骨折，範圍為 1–11 個。講者因此以「大約每十人一人」作為粗略臨床印象，但強調各研究追蹤長度、影像策略與接續治療不同，不能把這個比例視為適用所有患者的精確風險。
骨折可在最後一劑後 7–30 個月發生，高峰約落在 9–15 個月。這大致相當於原定下一劑日期之後 3–9 個月；短至數週的延遲也可能增加風險。骨折位置沒有特殊的新分布，仍常見於 T12、L1、L3、T11 與 L2。
停藥後 BMD 流失的預測因子
現有風險因子證據多來自回溯性觀察研究，而且不少患者停藥後接受 bisphosphonate，因此關聯不等於因果。基準期 BMD 的結果並不一致；兩項研究中只有一項顯示較低的基準期腰椎 BMD 可能預測較大的腰椎流失。相較之下，治療期間 BMD 增加越多，停藥後通常也流失越多，此關聯較為一致。
較年輕患者停藥後的 BMD 流失反而可能更大，尤其在全髖與 femoral neck；但年齡是否改變脊椎骨折風險，研究結果並不一致。較高的基準期 CTX 可能預測腰椎 BMD 流失，卻未證實可預測脊椎骨折。BMI 只有單一研究提示較低值與腰椎流失有關，性別與 glucocorticoid 的資料也非常有限。
Denosumab 治療時間越長，停藥後腰椎、全髖與 femoral neck 的 BMD 流失越明顯。基準期 BMD 低、骨轉換標記高、且過去未接受骨鬆治療者，治療時可能得到較大的 BMD 增幅；但這也形成雙刃劍，因為累積得越多，停藥後可流失的幅度也可能越大。
多發性脊椎骨折最重要的紅旗
治療前已有脊椎骨折，未明顯增加停藥後的 BMD 流失，卻是停藥後 MVF 最一致、最強的危險因子。不同分析的 OR 約為 3.1–5.3；FREEDOM、追加 FREEDOM 與瑞士研究分別報告 OR 3.9、3.14 與 5.34。相反地，基準期 BMD 與治療期間的 BMD 增量本身，並未一致預測停藥後脊椎骨折；治療期間達到較高的全髖 BMD 可能具有保護關聯。
停藥前曾使用 bisphosphonate 的影響仍不確定。小型研究與初期 FREEDOM 分析未顯示明確保護；瑞士觀察性研究卻顯示 prior bisphosphonate 與較低 MVF 風險相關（OR 0.1, p<0.0001）。可能的解釋是停藥時 CTX 較低，或 denosumab 治療期間的 BMD 增幅較小，但這些結果不能取代停藥後接續治療的評估。
治療時間與骨折風險的關聯，在影像較完整的追加 FREEDOM 分析中最清楚。治療不超過三年者，停藥後 MVF 年化率接近 placebo；治療超過三年者的 MVF 風險高於短期治療者（OR 3.0, 95% CI 1.4–6.5），而發生四處以上椎體骨折者幾乎都集中於長期治療組。這仍是 post hoc、exploratory 分析，應用時須保留其限制。
BMD 流失與骨折有關，但不能用 BMD 解釋全部風險
瑞士研究的多變項分析未發現 BMD 流失與脊椎骨折的獨立關聯；FREEDOM 與其追加分析則顯示，有 MVF 者的年化 BMD 流失較大。全髖 BMD 每多流失 1%／年，MVF 的 odds 增加約 19%（OR 1.19, 95% CI 1.08–1.32）。講者將這項關聯描述為偏弱，提醒骨折風險也可能來自骨重塑 overshoot 對骨微結構與骨品質的影響，不能只看 DXA 數值。
| 臨床特徵 | 停藥後 BMD 流失 | 停藥後 MVF |
|---|---|---|
| 較年輕 | 可能流失較多 | 無一致關聯 |
| 治療前脊椎骨折 | 無明顯影響 | 強烈風險訊號 |
| 治療期間 BMD 增加較多 | 流失通常較多 | 無一致直接預測力 |
| 治療超過三年 | 流失較多 | 影像完整分析顯示風險較高 |
| Prior bisphosphonate | 可能輕度保護 | 觀察性結果不一致 |
| 較高 baseline CTX | 可能增加腰椎流失 | 未證實可預測 |
開始治療前的三個實務問題
第一，要辨識未來一旦停藥會有高風險者：較年輕、骨轉換較高者可能流失更多 BMD；未曾接受治療且已有脊椎骨折者，則是 MVF 高風險群。第二，要評估誰可能中斷療程；高齡患者可能因入住照護機構、認知退化或跨院轉診而失去治療連續性，因此患者、家屬與所有照護者都必須知道按時注射的重要性。
第三，要確認是否存在「沒有容易出口」的情境。講者投影片指出，若 eGFR <35 mL/min/1.73 m²，常用於 denosumab 退場保護的 bisphosphonate 可能無法使用；同時 advanced CKD 患者接受 denosumab 也須特別警覺嚴重 hypocalcaemia。腎功能不佳的患者不能只因 denosumab 不經腎臟清除就直接處方；必須在治療前一併思考低血鈣風險與未來可否安全接續。
只有一劑是否可直接停用，目前證據極少。早期 dose-ranging study 中，接近臨床劑量的單次 1.0 mg/kg 注射，在第九個月尿液 NTX 仍未回到 baseline，也沒有出現 overshoot；這只能提示單次使用可能較不成問題，不能據此宣稱無保護停藥安全。甚至已有只接受兩次注射後發生 MVF 的病例報告，這些患者也可能原本就是高風險族群。
長期治療的罕見風險與 BMD 效益高原
FREEDOM Extension 追蹤十年期間有 13 例 osteonecrosis of the jaw（ONJ），約 5.2／10,000 participant-years；另有兩例 atypical femoral fracture（AFF），約 0.8／10,000 participant-years。觀察性比較提示 denosumab 的 ONJ 風險可能高於 bisphosphonate，且既往 bisphosphonate 暴露可能增加風險，但這不是隨機比較。若患者發生 ONJ 或 AFF 而必須停止強效抗骨吸收治療，如何同時避免停藥後 MVF 就成為困難的臨床兩難。
2026 年小型報告納入 54 名使用 denosumab 超過十年的婦女，平均 73 歲；其中只有 11 名繼續 denosumab，BMD 在十年後維持穩定，且未觀察到 ONJ 或 AFF。樣本很小，不能據此排除罕見事件。
FREEDOM 資料顯示，全髖 T-score 與非脊椎骨折風險降低的關係，在約 −2.0 至 −1.5 開始趨近平臺；也就是當 BMD 已較高，再增加一個 T-score 單位所帶來的邊際非脊椎骨折效益較小。脊椎骨折曲線則未見明顯平臺，顯示 BMD 上升可能仍持續伴隨脊椎骨折風險下降。不過停藥後骨折並非只限於脊椎，仍有髖部及其他非脊椎骨折的報告。
Stop and think：Denosumab 沒有可以事後補想的出口
講者最後用伊索寓言中的兩隻青蛙作比喻：兩隻青蛙在乾旱中找到一口有水的深井，其中一隻正要跳下去，另一隻先問：「跳進去之後，要怎麼出來？」Denosumab 的臨床決策也是如此。
結論不是否定 denosumab，而是要求在處方前完成風險配對。高骨折風險患者可能獲得重要效益，但醫師必須同時衡量年齡、既往脊椎骨折、骨轉換、CKD、照護連續性與罕見長期不良事件。先選對患者、確保按時給藥、並在第一劑前規劃 exit strategy，才是避免停藥 overshoot 與多發性脊椎骨折的核心。