兒童生長激素治療的複雜性、實證與新契機（Addressing Complexities, Evidence, and Opportunities of Current Pediatric Growth Hormone Treatment）
- 會議／場次： ENDO 2026／SY52 — Growth Disorders: Emerging Insights and Innovative Therapeutic Approaches
- 短講： SY52-01 — Addressing Complexities, Evidence, and Opportunities of Current Pediatric Growth Hormone Treatment
- 講者： Paulo Collett-Solberg, MD
整理稿
從有限的垂體來源走向重組生長激素
座長介紹 Paulo Collett-Solberg 醫師時提到，他參與了 2025 年長效型生長激素（long-acting growth hormone, LAGH）國際共識。本講從歷史切入，說明今日的臨床難題其實早在重組人類生長激素（recombinant human growth hormone, rhGH）大量供應以前便已浮現。
1957 年，Maurice Raben 報告從死體垂體純化人類生長激素；1958 年報告第一位接受治療的患者。1962 年時，Raben 每年取得約 15,000 個垂體，Alfred Wilhelmi 約取得 3,000 個，而治療一位低垂體功能兒童一年約需 400 個垂體，供應極其有限。
Slides 延伸補充：投影片列出 rhGH 適應症的核准歷程，包括 GHD（1985）、慢性腎功能不全（美國 1993、歐洲 1995）、Turner syndrome（美國 1996、歐洲 2001）、日本的 achondroplasia（1997）、Prader–Willi syndrome（美國 2000、歐洲 2001）、SGA（美國 2001、歐洲 2003）、美國的 ISS（2003，身高 SDS ≤ −2.25）、SHOX deficiency（2006）與 Noonan syndrome（2007）；各地核准範圍並不相同。
Bob Swanson 與 Herb Boyer 創立 Genentech 的故事，也顯示 rhGH 是早期重組蛋白技術的重要目標。Boyer 的長子身材矮小但未被診斷為生長激素缺乏症（growth hormone deficiency, GHD）；他曾向妻子 Gracie 表示，只要分離出基因便可能製造 hGH。1976 年兩人成立 Genentech。由於 GH 有 191 個胺基酸、技術難度較高，團隊先以只有 51 個胺基酸的 insulin 作為較小的目標；1978 年 Eli Lilly 取得重組 insulin 技術的全球製造與銷售權，同年 Genentech 與 Kabi Vitrum 簽約開發重組 GH。也就是說，insulin 的成功在這段歷史中是通往 rhGH 的一步。
1983 年已提出、至今仍未完全回答的問題
rhGH 於 1985 年核准前，1983 年 11 月 22–23 日在巴爾的摩舉行「Uses and Possible Abuses of Biosynthetic Human Growth Hormone」研討會，近 50 位兒科內分泌醫師、心理學家、倫理學家及 NIH、FDA、產業代表討論供應不再受限後的影響。Louis E. Underwood 的會議報告警告：在重視身高的社會，醫師會承受替未必真正矮小、但未達家長對運動、社交或學業期望的兒童開立 GH 的壓力。
當時也已追問家族性矮小與體質性生長遲緩（今日多納入 idiopathic short stature, ISS）應如何選擇患者：能否不經所有兒童 6–12 個月試用便預測反應？初期加速是否持續？長期治療是否真的增加成人身高？若提早中止，已取得的身高增益是否受影響？講者強調，這些問題四十多年後仍然重要。
1999 年 Hintz 等人的 ISS 研究納入 57 名男孩與 23 名女孩。群體平均成人身高增益約 4–5 cm，但個體差異極大：有人比治療前預測成人身高低約 4–5 cm，也有人高出約 16–18 cm。這不能單純解讀為藥物對個別患者造成同等幅度的效果，因為預測成人身高本身也有誤差；真正的個體治療效應仍難精準辨識。
短期登錄資料充足，超長期安全性仍難研究
National Cooperative Growth Study（NCGS）自 1985 年 10 月開始，投影片列出 65,205 人；Kabi International Growth Study（KIGS）自 1987 年 10 月開始，累積 超過 83,000 人。這些大型登錄提供了治療期間的療效與安全性資訊，卻不能直接回答停藥數十年後的風險。
歐洲 SAGhE 計畫試圖評估兒童期接受 GH 後的長期癌症、心血管與死亡結果。投影片列出 2017 年癌症風險分析 23,984 人、2020 年死亡分析 24,232 人。這類研究的根本困難是缺乏適當未治療對照；孤立性 GHD、SGA 等族群不能在多年內隨機不治療，因此疾病本身、適應症與治療暴露很難完全拆開。
講者對現有資料的解讀是：部分研究觀察到心血管風險關聯，但因果關係不確定，若存在額外風險，其幅度可能很小；他並提到死亡率沒有增加，整體仍認為 rhGH 安全。不過現有族群普遍年輕，約停藥後 5–10 年的觀察不足以排除中老年才出現的心血管或腫瘤風險。真正回答 50–60 歲時的安全性，可能需要 30–40 年追蹤；這是「尚需更久資料」，不是將不同 SAGhE 終點合併成同一個確定結論。
LAGH 降低注射負擔，但不等於自動改善遵從性
LAGH 透過 PEGylation、albumin binding 或 fusion protein 等不同方式延長作用時間；同時，骨骼發育不良領域也出現 FGFR3 抑制、刺激 NPR-B 的 C-type natriuretic peptide（CNP）類似物等方向。這些新療法帶來機會，也產生新的比較與追蹤責任。
兒科到成人照護的轉銜是持續 20–30 年仍未解決的難題。就 LAGH 而言，每週一次確實比每日注射減少負擔，但漏掉一次每日劑量約相當於當月的 1/30，漏掉一次每週劑量則約為 1/4。因此「注射較少」不必然等於「遵從性更好」，目前也仍欠缺成人身高結果。
2025 年共識列出的可能候選情境包括：同時使用多種藥物、兒童或照顧者對注射恐懼焦慮、在兩個以上住處生活，以及因運動競賽、課外活動、露營或過夜而頻繁離家。多重用藥者仍要留意潛在 drug–drug interactions。這些情境是共享決策時的考量，並非任何一項存在便保證 LAGH 較好。
癌症倖存者、幼兒與產品差異是資料缺口
講者特別指出，目前缺乏癌症倖存者使用 LAGH 的資料。每週製劑可能出現數日較高、其後數日較低的 GH／IGF-1 動態；這種波動對腫瘤復發風險是否有影響並不知道。這應被表述為需要謹慎討論與研究的資料缺口，而不是已證實增加復發或一律禁用。
極幼齡且真正 GHD 的兒童可能有低血糖風險，而講者表示現有產品沒有兩歲以下資料／核准經驗；LAGH 的週期性暴露能否充分防止低血糖亦未知。實際年齡核准與使用規則仍須按個別產品與地區標示判斷。
每日 rhGH 產品提供的是重組 human GH；不同 LAGH 則以不同分子與延長半衰期機制設計。某一項產品的安全性、反應或成人身高資料，不能直接外推到另一項產品。長期效果必須 逐一產品評估。講者也提出 pharmacogenetics 能否解釋 ISS 的巨大個體差異並提早預測反應，但目前仍是待驗證方向。
登錄、聯合治療與 AI 的機會仍需實證
講者呼籲持續支持 registries，因為今日輸入每日 rhGH 與 LAGH 的真實世界資料，才可能在 10–20 年後回答長期問題。聯合治療也是下一步：非 GHD 的 achondroplasia 兒童使用作用於 NPR-B 的 vosoritide 後可以改善生長，但再與 rhGH 或 LAGH、FGFR3 路徑治療合併，是否增加效益與是否安全，仍是研究問題，不能先假定有協同效果。
AI 可能用於預測生長反應、提早辨識低反應者、依生長速度與 IGF-1 協助調整最低有效劑量、分析智慧注射器的漏藥模式，以及判讀骨齡或 MRI。講者分享有患者用 AI 判讀骨齡而結果與他的判讀較一致，但這是臨床軼事；AI 是否真的提升劑量、安全性與遵從性，仍須經過驗證與專業監督。
講者結論
講者的核心結論是 rhGH 有效且整體安全；現階段 LAGH 看來也具療效與可接受的短期安全性，但成人身高、不同適應症、個別產品及超長期風險仍需要更久資料。他也以輕鬆方式邀請聽眾參加 2026 年 11 月 4–7 日在里約熱內盧舉行的第 52 屆 ISPAD 年會。
現場問答
口服 secretagogue 的可能角色
聽眾詢問 oral secretagogues。講者認為這是正在研究、可能有前景的方向，尤其覺得 ISS 值得探索。這是講者對未來的看法，尚不能視為已有足夠療效或安全性證據的臨床選項。
每週注射日期與每日注射時段
座長詢問每週注射能否前後移動。講者表示自己的做法是允許患者提前或延後兩天，認為可增加旅行與家庭安排的彈性；但這是其臨床實務分享，並非本講證明所有產品均適用的通則。每日 rhGH 習慣於夜間給藥，講者說沒有證據證明早晨一定較差；他認為每週產品早晨或下午差異不大，實際仍須依個別產品說明與醫療建議。
癌症倖存者研究與起始劑量調整
講者再次強調癌症倖存者人數增加、治療負擔很大，卻缺少 LAGH 資料；他推測產業可能因風險而不易資助，專業學會與登錄資料或許能補足證據。這不能推論峰值暴露已被證實造成復發。
最後，聽眾詢問 LAGH 是否應從低劑量逐步滴定。講者表示試驗採固定起始劑量，目前沒有資料支持各種日常調整；如同每日 rhGH 的實務經驗，未來累積使用經驗後可能逐步個體化，但現階段仍應審慎。固定試驗設計、講者個人操作與已由產品標示支持的用法必須分開理解。