超越食慾與減重：解析 GLP-1 療法的其他生物學路徑（Beyond Appetite and Weight Loss: Unraveling Additional Biological Pathways of GLP-1 Therapies）

會議／場次： ENDO 2026／Hot Topics in Obesity Care in the GLP-1 Era: Biology, Safety, and Value（SY57）
短講： SY57-03／官方 agenda presentation ID 3332955-210910
講者： Adrian Vella, MD, FRCP(Edin)（Mayo Clinic, Rochester）

整理稿

講者簡介與利益衝突聲明

座長介紹講者 Adrian Vella 醫師。Vella 醫師自 2015 年起擔任梅奧診所（Mayo Clinic）的 McDonough 醫學教授。他於馬爾他取得醫學學位，並於梅奧診所完成研究與臨床研究員訓練。他曾擔任 Diabetes Care、Obesity 及 Diabetes 等頂尖期刊的副主編。Vella 醫師的臨床與研究興趣主要集中於胰高血糖素（glucagon）與胰高血糖素樣胜肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）對葡萄糖代謝的調控機制。今日演講的主題為 GLP-1 藥物在抑制食慾與減重之外的非體重相關生物學效應。

Vella 醫師感謝主辦單位的邀請，並展示其相關財務利益衝突聲明。

Slides 延伸補充：講者揭露之財務關係包括 Rezolute、Neurotronics、Boehringer-Ingelheim 的諮詢服務，以及 Amylyx（avexitide）的數據安全監測委員會（Data Safety and Monitoring Board, DSMB）職務；無藥物或儀器的適應症外使用（off-label use）相關利益衝突。

GLP-1 的加工代謝與受體藥理學

對 GLP-1 生物學的理解，始於其分泌模式：GLP-1 是以具備生物活性的激素形式分泌（GLP-1(7–36)）。其活性嚴格依賴於 N 端的前兩個胺基酸，這兩個胺基酸會快速被廣泛存在的二肽基胜肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）切除，轉化為活性極低的 GLP-1(9–36) 胜肽。雖然部分齧齒類動物研究提示 GLP-1(9–36) 可能具有血管活性，但人體數據尚不足以證實其血管效應，且該片段明確不具備代謝活性。

由於 DPP-4 在體內無所不在，循環中 GLP-1 的半衰期（half-life）極短，通常不到一分鐘。因此，若要開發基於 GLP-1 的治療策略，必須採取以下三種途徑之一：

持續靜脈輸注原生 GLP-1；
抑制負責其降解的主要酵素（DPP-4 抑制劑）；
使用對 DPP-4 降解具有抵抗力的 GLP-1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonist, GLP-1RA）。首個應用於臨床的此類化合物為 2005 年獲批的 exenatide（exendin-4，商品名 Byetta）。

在研究由 GLP-1 受體（GLP-1 receptor, GLP-1R）介導的作用時，另一個關鍵工具是截短的 exendin-4 類似物——exendin(9–39)。它在受體結合位上是原生 GLP-1 的競爭性拮抗劑（competitive antagonist）。

Slides 延伸補充：投影片對照 active GLP-1(7–36) 經 DPP-4 切割成 inactive GLP-1(9–36)，並把 GLP-1R agonist exendin-4(7–39) 與研究用 competitive antagonist exendin(9–39) 並列；投影片與口述並未主張前者會在人體內經相同途徑轉成後者。

胰高血糖素樣胜肽-1 對血糖代謝的直接作用探索

為探索 GLP-1 是否對葡萄糖代謝具有不依賴於胰島素與胰高血糖素分泌的「直接作用」（direct metabolic effects），講者早期於 Bob Rizza 教授實驗室進行了一項臨床生理學實驗（Vella A, et al. Diabetes. 2000）。

研究團隊招募糖尿病患者，在兩種不同實驗條件下進行比較。兩次實驗中均給予體抑素（somatostatin）以阻斷內源性胰腺分泌：

基礎胰島素組（Basal-insulin group）： 將胰島素維持在基礎濃度。
餐後胰島素組（Prandial-insulin group）： 輸注胰島素以模擬餐後體循環出現的胰島素動態。

由於使用了 somatostatin 並實施外源性胰島素與胰高血糖素補充，兩次實驗間的胰島素與胰高血糖素濃度完全匹配，C-胜肽（C-peptide）的抑制證實內源性胰島素分泌已被完全阻斷。在此條件下，給予 saline 或 GLP-1 輸注。若 GLP-1 具有獨立於胰島素刺激與胰高血糖素抑制之外的直接代謝效應，則應能觀察到血糖濃度的差異。

研究結果呈現完全重疊的曲線：無論在基礎或餐後胰島素條件下，給予 GLP-1 或 saline 時的葡萄糖濃度、葡萄糖消失率（glucose disappearance）以及內源性葡萄糖生成（endogenous glucose production, EGP）均無任何統計學差異。

研究團隊後續又進行了一項劑量反應實驗（Vella A, et al. Diabetologia. 2002），在阻斷內源性分泌並補充胰島素與胰高血糖素的條件下，檢測 saline、GLP-1 以及 exenatide 對胰島素調控葡萄糖消失率與內源性葡萄糖生成的效應。在重疊的胰島素濃度下，三組之間的葡萄糖消失率與內源性葡萄糖抑制曲線再度重合，證實 GLP-1 或 GLP-1RA 對葡萄糖代謝並沒有直接的受體外或胰腺外作用。

講者總結認為：GLP-1 對代謝的效應完全經由 GLP-1R 介導。GLP-1R 主要分佈於胰腺、中樞神經系統特定區域以及胃腸道；除此之外，無法證實 GLP-1 對葡萄糖代謝存在其他直接作用。

提出新作用機轉的判定條件

若要宣稱 GLP-1 具有超越傳統代謝與體重調控的新生物學途徑或機制，必須嚴格滿足以下實驗判定條件：

獨立性： 觀察到的臨床效應必須獨立於葡萄糖代謝或體重的變化。
受體特異性： 必須釐清該效應是否依賴 GLP-1R，理想上應以受體阻斷驗證。在人體實驗中驗證這一點極具挑戰，因為目前可用的人體 GLP-1R antagonist 主要是 exendin(9–39)；它必須持續靜脈輸注，且講者指出 FDA 對其人體研究限制為最長 6 小時、輸注速率上限 750 pmol/kg/min。
配體特異性： 該效應應能歸因於 GLP-1 樣特性，且需確認 GLP-1RA 的效應是否與原生激素或其胜肽片段存在差異。

在人體臨床試驗中同時滿足上述條件極為困難，因此現有許多機制證據仍高度依賴動物實驗，但動物實驗結果未必能直接推論至人體生理學。

前胰高血糖素加工、氧氮調素與雙重受體促效劑

前胰高血糖素（proglucagon）在不同組織中經過差異化加工，生成不同的生物活性胜肽：

腸道 L 細胞（Intestinal L cells）： 主要表達前體蛋白轉化酶 1/3（prohormone convertase 1/3, PC1/3），將 proglucagon 加工生成氧氮調素（oxyntomodulin, OXM）、GLP-1 及 GLP-2。
胰腺 α 細胞（Pancreatic alpha cells）： 主要表達前體蛋白轉化酶 2（prohormone convertase 2, PC2），主要生成胰高血糖素（glucagon）。

然而，這種組織特異性並非絕對。在特定病理生理狀況下（如存在發炎或高表達 proglucagon 時），PC1/3 可被誘導表達。

Slides 延伸補充：前胰高血糖素加工圖解顯示，proglucagon 經 PC1/3 切割生成 glicentin、oxyntomodulin、GLP-1 與 GLP-2；經 PC2 切割則生成 GRPP、glucagon 及 Major Proglucagon Fragment。

氧氮調素（Oxyntomodulin, OXM）與雙重促效作用

OXM 是研究 GLP-1R 與 GCGR 雙重促效的母體分子。倫敦帝國學院的 Stephen Bloom 教授團隊早期研究顯示，輸注 OXM 能透過「減少食物攝取」與「增加能量消耗」雙重途徑顯著減輕體重（Wynne et al. Int J Obes. 2006）。OXM 不僅減少進食量，還能使活動相關能量消耗（activity-related energy expenditure）產生小幅但具統計顯著性的增加。

OXM 的藥理學特徵在於其同時為 GLP-1R 與胰高血糖素受體（glucagon receptor, GCGR）的雙重促效劑。研究發現，若將 OXM 分子中的單一胺基酸進行替換修飾（OXMQ3E，將第 3 位的麩醯胺酸替換為麩氨酸），使其無法有效結合 GCGR（對 GCGR 的親和力降低約 1,000 倍），其引發的許多代謝與減重效應便隨之消失（Kosinski et al. Obesity. 2012）：

在灌流肝臟實驗中，OXMQ3E 引起肝糖分解（glycogenolysis）所需的濃度遠高於原生 OXM。
在野生型齧齒類動物中，原生 OXM 能引起顯著的體重下降與累積進食量減少，而缺乏 GCGR 結合能力的 OXMQ3E 減重效果顯著減弱。
在 GLP-1R 基因剔除鼠（Glp1r⁻/⁻）中，OXM 引起的體重減輕效應幾乎完全消失，證實其完整減重效應同時依賴於 GLP-1R 與 GCGR。

這些發現為後續 GLP-1R/GCGR 雙重促效劑以及 GLP-1R/GIPR/GCGR 三重促效劑的藥物開發奠定了藥理學基礎。

Slides 延伸補充：Evers et al. (J. Med. Chem. 2017) 研究顯示，設計具備 GLP-1R 與 GCGR 雙重活性之胜肽（peptide 14，劑量 50 µg/kg bid）在高脂肪飲食小鼠模型中，其降低體重的幅度顯著優於單純 GLP-1R 促效劑 liraglutide（50 µg/kg bid）。

GLP1R 基因變異與空腹生理學

講者團隊利用 18 個標籤單核苷酸多型性（single-nucleotide polymorphism, SNP）以及已知的非同義 SNP（nonsynonymous SNP），研究人體對外源性 GLP-1 輸注反應的基因遺傳異質性。

Slides 延伸補充：GLP1R 基因位於第 6 號染色體短臂（6p21），包含 13 個外顯子（exons）。研究團隊針對 HapMap 資料庫中上下游 10 kb 區域進行標籤 SNP 篩選（r² = 0.8, MAF = 0.1）。

研究發現（Sathananthan A, et al. Diabetes Care. 2010），攜帶 GLP1R rs3765467 Arg131Gln 變異（歷史文獻曾稱為 T149M）的個體，對 GLP-1 刺激胰島 β 細胞分泌胰島素的反應（ $\Phi$ ）呈現超強反應性（hyper-responsive）。該變異在高加索白人族群中極為罕見，但在東亞族群中發生率較高。

結構生物學分析顯示，rs3765467 變異部位於 GLP-1R 的樞紐區域（hinge region）。該變異並不顯著改變受體對原生 GLP-1 的結合親和力，亦不改變環腺苷酸（cyclic AMP, cAMP）的生成量，但會改變 β-arrestin 的招募，使活化態的 GLP-1R 在細胞膜上停留與持續發訊的時間延長。這是一種由受體本身結構變異所引起的偏向發訊（biased signaling）。

此現象後續在多個臨床與基因組學研究中獲得印證：

韓國族群研究（Kwak SH, et al. Diabetes. 2018）： 證實 rs3765467 變異與較低的空腹血糖及糖化血色素（HbA1c）顯著相關，並降低 2 型糖尿病的發病風險。
日本大型基因組關聯研究（Suzuki K, et al. Nat Genet. 2019）： 全基因組關聯分析（GWAS）再次確認 rs3765467 Arg131Gln 變異能顯著預防 2 型糖尿病。

這帶來了一個生理學悖論：一個理論上主要在餐後發揮作用的腸促胰島素（incretin）受體基因變異，為何能夠降低空腹血糖？

與此相呼應的另一個臨床現象是：DPP-4 抑制劑（例如 vildagliptin）理論上僅在餐後 GLP-1 分泌增加時才具活性，但臨床試驗明確顯示其同樣能顯著降低空腹血糖（Dalla Man C, et al. Diabetes Care. 2009）。在循環中幾乎測不到 GLP-1 的空腹狀態下，這一效應是如何發生的？

Salehi 醫師團隊（Salehi M, et al. Diabetes. 2010）在靜脈給予葡萄糖的實驗中觀察到，即便在空腹狀態下輸注 GLP-1R 拮抗劑 exendin(9–39)，也會引起血糖上升與胰島素分泌改變。D'Alessio 團隊（Gray SM, et al. JCEM. 2022）在精胺酸（arginine）刺激實驗中亦觀察到類似現象。這些證據一致表明：GLP-1 在空腹狀態或非口服葡萄糖刺激下，依然發揮著生理調控作用。

胰島內 GLP-1 的生理調控作用

研究顯示，非肥胖糖尿病（non-obese diabetic, NOD）小鼠在糖尿病病程進展過程中，其胰腺胰島內的 PC1/3 表達量以及 GLP-1 免疫組織化學染色顯著增加（O'Malley TJ, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2014）。牛津團隊後續在人體胰島組織中亦觀察到相同現象（Campbell SA, et al. Mol Metab. 2020）：從正常糖耐量發展至糖耐量受損及 2 型糖尿病，人體胰島內 GLP-1 陽性細胞的比例隨病程進展而升高。

為釐清胰島局部 GLP-1（intra-islet GLP-1）的生理角色，講者團隊進行了一項精密的臨床高血糖鉗夾與拮抗研究（Welch A, et al. J Clin Invest. 2023）：

研究設計與參數

對象： 無糖尿病對照組與 2 型糖尿病患者。
介入： 隨機交叉接受 saline 或 exendin(9–39)（輸注速率 300 pmol/kg/min）處置，涵蓋空腹狀態與高血糖鉗夾狀態（使用 3-³H-glucose 標記之可變速率葡萄糖輸注維持血糖於 ~160 mg/dL）。

實驗結果

循環 GLP-1 濃度： 無論在空腹或高血糖狀態下，周邊血液中的總 GLP-1 濃度均極低，且在 saline 與 exendin(9–39) 輸注組之間無顯著差異。
空腹血糖調控： 給予 exendin(9–39) 阻斷 GLP-1R 會使無糖尿病受試者的空腹血糖上升；在 2 型糖尿病患者中，空腹血糖上升的幅度更加顯著。
第一相胰島素分泌： 在無糖尿病受試者中，阻斷 GLP-1R 顯著抑制了第一相胰島素分泌的替代指標（ $\Phi_b$ 及高於基礎值的胰島素曲線下面積）；2 型糖尿病患者因本身已喪失第一相胰島素分泌，故未觀察到額外變化。
胰高血糖素調控： 在無糖尿病受試者中，高血糖期間的胰高血糖素抑制保持完整。然而在 2 型糖尿病患者中，無論在空腹或靜脈高血糖狀態下，使用 exendin(9–39) 阻斷 GLP-1R 均導致嚴重的胰高血糖素分泌失調（顯著高胰高血糖素血症）。

這項研究支持胰島局部 GLP-1 可能透過旁分泌（paracrine）或自分泌（autocrine）途徑，參與空腹血糖穩定及 α 細胞胰高血糖素分泌調控；由於周邊 GLP-1 濃度極低且 assay 訊號有限，講者把它視為重要生理線索，而不是已完全解決的機制。

血管保護與抗發炎作用的實驗證據

除了胰島內部的代謝調控之外，廣泛的研究亦在探索 GLP-1 對血管與發炎途徑的直接作用。

1. 抗動脈粥狀硬化作用

在喂食高脂肪飲食、具動脈粥狀硬化基因易感性的載脂蛋白 E 基因剔除小鼠（Apoe⁻/⁻）模型中，給予 GLP-1 處理可顯著減少主動脈表面粥狀硬化斑塊面積與主動脈根部病變（Nagashima M, et al. Diabetologia. 2011）。給予 exendin(9–39) 阻斷 GLP-1R 則能完全抑制 GLP-1 的血管保護效應，提示其作用依賴於 GLP-1R。然而，講者指出，在活體動物或人體的長期治療中，很難將這種直接的血管保護作用與血糖改善、游離脂肪酸下降、熱量攝取減少及體重減輕等全身性代謝改善徹底區分開來。

2. 直接抗發炎效應

臨床研究顯示，liraglutide 治療能降低 2 型糖尿病患者的全身性發炎標記（如 sCD163、TNF-α、IL-1β）（Hogan AE, et al. Diabetologia. 2014）。投影片強調，發炎標記變化與體重或 glycemic control（HbA1c、fructosamine）的變化未呈相關；這支持直接抗發炎效應的可能性，但相關性分析本身仍不能證明因果機制。

3. 心肌灌流與心臟能量學

一項隨機交叉研究利用正子斷層造影（positron emission tomography, PET）評估了 41 名 2 型糖尿病患者接受 16 週 liraglutide 或 pioglitazone 治療後的心肌血流量（myocardial blood flow, MBF）與心肌能量學（PCr/ATP ratio）：

Liraglutide 治療顯著增加了壓力狀態下的心肌血流量，並改善了心肌磷酸肌酸與三磷酸腺苷比值（stress/rest PCr/ATP ratio）。
對照組 pioglitazone 則對這些心肌參數呈現中性效應（無顯著改變）。這項研究支持 liraglutide 可能具有超越血糖變化的心肌效應；然而研究比較的是 16 週治療結果，不能單憑這項試驗把所有變化都歸因於單一直接受體機制。

4. 血管內皮與血壓調控機制

血管平滑肌（vascular smooth muscle, VSM）細胞表達 GLP-1R。在血管內皮層面，GLP-1 具有微弱但明確的直接舒張血管作用：

血管內皮功能改善（Helmstädter et al. ATVB. 2020）： 在血管張力素 II（angiotensin II, ATII）誘導的高血壓非糖尿病小鼠模型中，共同給予 liraglutide 能顯著減緩血壓上升並減輕心臟肥大。ATII 導致血管內皮舒張功能受損，而 liraglutide 能逆轉此損傷，透過減少內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的 S-麩胱甘肽化（S-glutathionylation）與降低血管活性氧類（ROS），重新偶聯 eNOS 並恢復乙醯膽鹼（acetylcholine）介導的內皮依賴性血管舒張。
血管平滑肌受體特異性（Medak KD et al. JCI Insight. 2021）： 小鼠實驗顯示，semaglutide 的急性降血壓反應需要血管平滑肌細胞上的 GLP-1R；剔除該受體後，semaglutide 誘導的利尿（diuresis）與利鈉（natriuresis）則是減弱、但未完全消失。這把急性血壓效應定位到 VSM GLP-1R，同時也提示 renal handling 尚有其他路徑參與。

結論與未來展望

講者針對 GLP-1 療法的額外生物學途徑作出以下總結：

配體與受體交互作用的異質性： 原生 GLP-1 與不同的 GLP-1RA 在與 GLP-1R 的結合及活化機制上存在顯著差異。例如，尚不完全清楚為何 exenatide 對 GLP-1R 的親和力高於原生 GLP-1，亦不完全清楚非胜肽類小分子促效劑 orforglipron 為何僅結合 GLP-1R 的一小部分區域就能重現傳統勝肽類促效劑的大部分生物學效應。
區分生理學與藥理學： 必須嚴格區分「內源性生理學」（physiologic states）與「外源性藥理學」（pharmacologic interventions）。目前臨床使用的 GLP-1RA 絕大多數屬於藥理學範疇，而 GLP-1 的內源性生理調控機制仍有許多未解之謎。
缺乏統一的機制模型： 雖然血管平滑肌上的 GLP-1R 表達提供了一定的分子基礎，但截至目前為止，尚無一個統一的單一通路或機制能夠完美解釋 GLP-1RA 在人體內產生的所有直接血管保護與抗發炎效應。

Slides 延伸補充：講者致謝 Mayo Clinic Vella 實驗室成員（Amy O'Byrne、Jeannette Laugen、Kim Osmundson、Amy Zipse、Gail DeFoster、Brent McConahey）、Interventional Radiology 合作團隊、Clinical Trials Research Unit、Padova 大學團隊（Federica Boscolo、Chiara Dalla Man）、合作者（Robert A. Rizza、Michael Camilleri、Aleksey Matveyenko），以及 NIH/NIDDK 研究基金資助（DK78646、DK116231、DK126206）。

現場問答

Q1：不同 GLP-1 類似物（如 semaglutide、tirzepatide）在血管與抗發炎等直接效應上，是否與 liraglutide 相當或更強？

Adrian Vella 醫師： 我在演講中刻意避免對不同化合物進行直接比較，因為各項研究的實驗條件往往存在差異。理論上，能夠對受體進行更持久、強效刺激的化合物，更有可能展現出這些長期的血管與抗發炎效應，但目前尚缺乏直接的頭對頭比較數據。不同藥物之間確實存在結構與藥理學差異。例如 tirzepatide 被歸類為 GIPR/GLP-1R 雙重促效劑，但其臨床上稍微優越的療效，究竟是因為增加了 GIP 受體促效，還是因為其結合方式穩定了 GLP-1 受體複合物，目前在學術界仍有爭論，尚無定論。

Q2：tirzepatide 與 semaglutide 目前獲得批准的肥胖相關併發症適應症有所不同，這主要是反映了藥廠臨床試驗設計與申請適應症的策略差異，還是反映了兩者在受體活化途徑上的真實生物學差異？

Adrian Vella 醫師： 這在很大程度上反映了臨床試驗的設計差異以及藥廠當初向監管機構申請的適應症策略。我不認為目前的 GLP-1RA 在結合與活化受體的基本生物學途徑上存在巨大的本質差異。但正如我在結論中所述，我們對這些受體交互作用的細節仍未完全掌握。這是一個非常好的問題，目前仍待深入研究。

Q3：長期使用長效 GLP-1RA 時，為何減重效應會遇到瓶頸，而降血糖效應卻不會產生耐藥性（tachyphylaxis）或受體下調？

Adrian Vella 醫師： 關於 GLP-1RA 是否會產生耐受：在體重與食慾控制方面，其實最終還是會出現平台期（plateau），只是所需時間比傳統減重藥物長。至於降血糖效應，只要患者仍保留 β 細胞功能，作用就不會消失。講者的臨床觀察是，病史符合 2 型糖尿病、而非 1 型糖尿病變異型的患者，通常仍可在 GLP-1RA 刺激下測到 C-peptide；他也明確把這點列為尚待深入研究的問題，而非已建立的普遍定律。

Q4：GLP-1RA 能降低收縮壓達 10 mmHg，這在傳統降壓藥物中都相當罕見。考慮到交感神經活性、血管作用以及體重依賴/非依賴性效應，應如何解釋其強效的降血壓作用？

Adrian Vella 醫師： 值得注意的是，GLP-1RA 所帶來的整體心血管獲益幅度，其實略低於單純由「降低 10 mmHg 收縮壓」所預期的獲益，這主要是因為治療同時伴隨著心率的代償性加快。心率加快的部分原因，在於房室結（AV node）與竇房結（SA node）均表達 GLP-1R。事實上，在早期藥物開發過程中，有部分 GLP-1RA 候選化合物正是因為會引起血壓升高與鈉滯留（salt retention）而在臨床階段宣告失敗。這再次表明，GLP-1R 在心血管與腎臟系統中的交互作用極為複雜，且可能具有化合物特異性（compound-specific）。

Q5：考慮到 GLP-1RA 的血管保護效應，為何有研究提示其可能增加非動脈炎性前部缺血性視神經病變（NAION）的風險？這是否與其血管舒張作用矛盾？

Adrian Vella 醫師： 當我們對一位具有多重心血管風險因子的患者進行治療時，代謝狀態改善、熱量攝取減少、體重下降，整個體內的生理環境發生了劇烈變化。在這種複雜的全身性改變下，很難單獨分離出某一項直接作用於眼底血管的特定機制。關於 NAION 與 GLP-1RA 是否真的存在因果關聯，目前在流行病學上仍存在很大不確定性。這非常類似早期關於 GLP-1RA 是否會增加胰腺癌風險的爭議。NAION 本身是一種極為罕見的疾病，即便在大規模觀察性世代研究中，也很難完全排除統計雜訊或偶然關聯。我們需要更多、更大型的臨床數據才能得出確切結論。

Q6：GLP-1RA 是否會影響腎臟的鈉氫交換蛋白 3（NHE3）？

Adrian Vella 醫師： 我目前手頭沒有關於 NHE3 的直接實驗數據。如果有相關效應，這將屬於提出全新受體或全新分子途徑來解釋其腎臟利鈉作用的範疇。