胎盤 insulin 與 mTOR 訊號如何調控子代代謝失衡易感性（Placental Insulin and mTOR Signaling Modulates Offspring Susceptibility to Metabolic Dysfunction）

會議／場次： ENDO 2026／SY61 — Signaling: Everything Everywhere All at Once
短講： SY61-01
講者： Emilyn U. Alejandro, PhD

整理稿

從生命最初 1,000 天理解成年代謝風險

Alejandro 博士原先受訓於胰島生物學，後來把研究焦點轉向健康與疾病的發育起源（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD），也就是 Barker hypothesis：懷孕與哺乳期間的環境暴露，可能長期改寫個體一生的代謝軌跡。荷蘭饑荒與中國大饑荒等人類自然實驗顯示，孕婦每日僅攝取約 400–1,000 kcal 時，低出生體重與日後心血管疾病、第二型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）風險增加相關；部分觀察甚至延伸到下一代。不過講者也強調，這些人類資料主要是關聯，若要釐清因果機制，仍需前臨床模型。

在齧齒類研究中，孕期低蛋白飲食或母體高脂飲食都可能減少新生期胰島 β 細胞量，成年後再出現 glucose intolerance；人類過度營養下的 β 細胞反應未必相同，顯示發育期營養存在物種差異與適應範圍。子癇前症的 reduced uteroplacental perfusion pressure（RUPP）模型約降低 40% 子宮胎盤血流，子代出生較小、β 細胞量下降，且巨噬細胞變化可能參與其中。母體晝夜節律紊亂也是團隊正在追蹤的另一種早期暴露。

Slides 延伸補充：投影片把胎兒環境、出生後營養與遺傳背景並列為成年 β 細胞量的決定因子。肥胖造成 insulin resistance 後，β 細胞若能擴增並提高 insulin 分泌，血糖可暫時維持；長期 glucolipotoxicity、氧化壓力、ER stress 與去分化則可能使代償轉為衰竭。

胎盤不是被動屏障：母體高 insulin 如何程式化子代

胎盤除了交換氣體與營養，也是重要內分泌器官。母體 insulin 一般不直接通過胎盤，但胎盤高度表達 insulin receptor（InsR）；而且母體 insulin 從早孕到晚孕逐步上升，晚孕的生理性 insulin resistance 會使此現象更明顯。講者因此提出核心問題：母體高 insulin 血症是否會透過胎盤，改變子代的代謝起點？

團隊使用兩種母體高 insulin 小鼠模型：RIP-Akt，以及 β 細胞特異性刪除 mTOR 負調控因子 TSC2。暴露於高 insulin 母體、但本身為 wild type 的子代稱為 hyperinsulinemia-programmed（HIP）子代。RIP-Akt 母鼠具有較大的 β 細胞量、較低血糖與較高循環 insulin；HIP 子代出生體重較高，若胎兒本身也帶有 Akt transgene，體型更大。此體重差異延續到較後期，雄性子代在 glucose challenge 後清除 glucose 較慢。

講者以不同品系與第二套 βTSC2KO 模型重複觀察到雄性子代的 glucose intolerance；但各模型的體重幅度與 insulin sensitivity 並不完全相同，因此不能把所有表型視為一致。這些結果支持母體高 insulin 是一種發育程式化訊號，但仍屬小鼠機制研究，不能直接等同人類妊娠風險。

Placental InsR 與產次：常被忽略的實驗變項

接著團隊以 Cyp19-Cre 在胎盤 junctional zone 與 labyrinth 刪除 InsR。正常妊娠與一般飲食下，placental InsR knockout 新生鼠的出生體重、非空腹血糖與 β 細胞量，無論雄性或雌性均未見明顯差異；真正的差異要在成年後接受 high-fat diet（HFD）這個「第二次打擊」才浮現。

關鍵變項是母鼠產次。來自多產次母鼠的雄性 InsR-knockout 子代，在 HFD 下呈現較佳 glucose tolerance；初產母鼠的子代未出現相同保護。投影片同時引用第 1 胎與第 4 胎子代的既有研究，顯示產次、母鼠年齡、體重與孕期 insulin 暴露會彼此交織。講者因此提醒，生殖與代謝動物實驗若未記錄 parity，可能把母體背景效應誤認為單一基因效應。

Slides 延伸補充：多產次組在 HFD 8 週的 IPGTT 顯示 knockout 曲線與 AUC 較低；14 週 insulin tolerance test 的 AUC 僅呈趨勢，圖上標示 p=0.0867。這組資料支持「產次依賴」而非所有 placental InsR deletion 都具保護性。

Placental mTOR 缺失呈現明顯的性別差異

人類胎盤研究顯示，高出生體重常伴隨較活躍的 mTOR signaling，胎兒生長受限則常見 insulin/mTOR signaling 下調。為測試因果性，團隊建立 placental mTOR knockout。一般飲食下沒有明顯成年代謝表型；HFD 下，雄性 control 與 knockout 都發生 glucose intolerance，兩組差異不大，但雌性 knockout 子代出現更明顯的肥胖、insulin resistance 與糖尿病表型。她們無法因應 HFD 擴增 β 細胞量，也缺少 insulin resistance 時應有的代償性高 insulin 血症，肝臟 insulin signaling 同樣受損。相反地，在胎盤刪除 TSC2、提高 mTOR 活性，雌性子代較能抵抗 HFD 所致體重增加。

在 embryonic day 17.5，mTOR knockout 的胎盤重量與胎兒體重均下降。投影片顯示 placental efficiency 有整體 genotype effect（p=0.0278），雌性組的成對差異則只是趨勢；不能把圖中的 24.8%、26.4%、30.4%、18.4% 解讀為胎兒體重，這些數字是每胎各性別／genotype 的比例。

雌性 knockout 胎盤的 amino-acid transporter SNAT1 增加，labyrinth 與 junctional zone 染色皆支持此變化；BeWo 細胞接受 rapamycin 30 或 100 nM 後也出現 SNAT1 上升。新生期整體 β 細胞量沒有改變，但平均 β 細胞體積增加，Ki67-positive proliferation 只有趨勢（p=0.0588）。

Slides 延伸補充：團隊提出的整合模型是 mTOR complex 1 活性、ATP production 與 mitochondrial size 下降，同時 Slc2a1、SNAT1、System L、LAT1 與 leucine flux 等營養運輸路徑重整，並伴隨新生 β 細胞大小與增殖改變。這是把多項觀察整合成的機制模型，尚不能把每一箭頭都視為已證實的線性因果鏈。

Placental MCU deletion 帶來意外的成年保護表型

因 placental mTOR knockout 同時伴隨 mitochondrial morphology 與功能異常，團隊進一步刪除 mitochondrial calcium uniporter（MCU）。MCU 負責把 calcium 帶入 mitochondrial matrix，支持 TCA dehydrogenase 與 electron transport chain 活性。Cyp19-Cre 成功降低胎盤 MCU 後，e14.5 primary trophoblast Seahorse assay 顯示：control 雌性胎盤的 mitochondrial respiration 原本高於雄性，而 MCU deletion 只在雌性明顯降低 basal、ATP-linked 與 maximal respiration。

到 e17.5，雌性 placental MCU knockout 的胎盤與胎兒體重下降，雄性沒有同樣變化；雌性子代到 postnatal day 7 已大致追趕生長，一般飲食下 6 週 glucose tolerance 正常。真正意外的是 HFD challenge：knockout 雌鼠的體重增加遠低於 control；7 週 IPGTT 僅是改善趨勢（p=0.0514），10 週 IPGTT 顯著改善，14 週 insulin tolerance 也較佳。她們的 β 細胞量低於肥胖 control，但絕對量仍高於約 1.5 mg；講者的解釋是，這些小鼠較少 insulin resistance，因此不需要像 control 一樣大幅代償性擴增 β 細胞。

Slides 延伸補充：20 週 HFD 體重曲線約為 control 36 g、placental MCU knockout 27 g；圖上顯示整體組間差異，但不宜用肉眼估值替代原始資料。核心結論是「較少 diet-induced weight gain」，而不是宣稱一個未標示的精確效果量。

現場問答：性別、能量平衡與跨代問題

被問到為何表型高度性別特異時，Alejandro 博士坦言機制尚未確定。既有研究顯示，female placenta 面對 benzene stress 偏向啟動 metabolic pathways，male placenta 則較偏 immune-mediated pathways；mTOR 與 MCU 都是代謝核心，因此女性胎盤可能對這些干擾更敏感。成年後 oophorectomy 是否能消除差異，仍是預計進行、尚未完成的實驗。

MCU 計畫本身也不是原先 grant 的預設方向。學生 Seokwon Jo 同時研究 β 細胞與胎盤 MCU，意外發現 placental knockout 的結果。團隊原以為破壞 mitochondrial function 會重現 mTOR knockout 的不良表型，實際上卻得到相反的 HFD 保護，因此目前仍在尋找 substrate、epigenetic 或其他組織層面的解釋。

針對出生後立即檢測 muscle 與 adipose insulin sensitivity 的建議，講者提到 placental InsR/IGF-1R 模型已觀察到 brown adipose tissue lineage 改變；BAT 與 myogenesis 共享部分前驅譜系，值得繼續追查。HIP 雄性子代的體重增加並非因 food intake 增加；energy expenditure 的初步結果也未見差異，但這部分尚未定論。

至於 fertility 與跨代效應，mTOR knockout 模型尚未直接測試繁殖力或第二代代謝；另一個母體 circadian disruption 模型則觀察到 glucose intolerance 從 F1 持續至 F3。這是不同模型的觀察，不能當成 placental mTOR phenotype 已被證明可遺傳。

主持人最後以 Everolimus、Sirolimus 等 mTOR inhibitor 的妊娠暴露提出臨床聯想。這段話是主持人的轉譯性推論：本演講的動物資料提示值得研究的長期風險，但並未證明人類孕期使用這些藥物會造成子代肥胖、insulin resistance 或糖尿病。