原發性醛固酮過多症的基因體學：推進精準診斷與治療（Genomics of Primary Aldosteronism: Insights to Advance Precision Diagnosis and Therapy）

會議／場次： ENDO 2026／SY62 — Primary Aldosteronism in the Spotlight: Advances in Diagnosis and Treatment
短講： SY62-01
講者： William Rainey, PhD

整理稿

從擴大篩檢回到 PA 的細胞起源

Rainey 教授先以 2025 Endocrine Society guideline 說明臨床轉折：高血壓族群的 primary aldosteronism（PA）篩檢門檻大幅放寬，接下來真正的瓶頸是如何讓診斷、subtyping 與治療選擇更簡單而準確。他把本講定位在整條路徑的前後兩端：一端追問 PA 最早由哪些 adrenal cells 開始，另一端以 genetics 與 histopathology 判讀手術後是否仍需密切追蹤。

Slides 延伸補充：開場流程圖把 expanded screening、adrenal vein sampling（AVS）、unilateral adrenalectomy 與 bilateral disease 的 mineralocorticoid receptor antagonist therapy 放在同一照護路徑；這是臨床流程框架，並不表示影像可取代 AVS 或病理確認。

CYP11B2 揭示 aldosterone-producing micronodules

Celso Gomez-Sanchez 建立的高特異性 aldosterone synthase（CYP11B2）antibody，讓研究者能直接定位醛固酮生成細胞。Rainey 團隊使用 formalin-fixed paraffin-embedded（FFPE）blocks、serial sections 與 CYP11B2 immunohistochemistry（IHC），在外觀正常的 adrenal glands 中看到散在的 CYP11B2-positive foci；早期稱 aldosterone-producing cell clusters（APCC），HISTALDO nomenclature 改稱 aldosterone-producing micronodules（APM）。

APM 的 transcriptome 接近 zona glomerulosa，且 CYP11B2 RNA 很高。器官捐贈 adrenal cohort 顯示，年輕人的 CYP11B2 staining 較接近連續的 textbook zonation；隨年齡增加，zona glomerulosa staining 變得不連續，APM area 上升。日本連續 autopsy cohort 即使排除已知 hypertension，male 與 female 仍可見 age-related APM accumulation，因此這不是已知 PA 患者才有的現象。

Slides 延伸補充：Michigan donor cohort 的 APM／CYP11B2-positive area 與年齡相關（r=0.560，p<0.001）；日本 non-hypertensive autopsy cohort 合計 n=107（男性 60、女性 47），APM score 與年齡的 Spearman r=0.50、p<0.0001，且投影片標示無顯著 sex difference。

團隊提出的工作模型是：aging 過程累積可改變 intracellular calcium homeostasis 的 somatic aldosterone-driver mutations，使部分細胞持續表現 CYP11B2、緩慢形成 APM，並可能進一步成為較大的 aldosterone-producing lesions。但 CYP11B2-positive APM 的存在不等於已發生臨床 PA；病灶數量、steroidogenic substrate delivery 與整體 renin-independent secretion 仍決定 phenotype。

為什麼 adrenalectomy 後仍應做 CYP11B2 IHC

HISTALDO 將病灶區分為 aldosterone-producing adenoma（APA）、aldosterone-producing nodule（APN）、APM 與其他 CYP11B2 patterns。講者強調，CT 上最大的 nodule 不一定是真正的 aldosterone source；即使 AVS 已 lateralize，切除標本仍可能呈現 single dominant lesion、multiple lesions、multifocal APM，甚至可見大腫瘤 CYP11B2-negative、旁邊小病灶才陽性的情形。

因此，術後 CYP11B2 IHC 的用途不只是重新命名病灶，而是確認切除側的分泌來源，並辨識 multifocal disease。若切除側已呈多焦點分布，對側 adrenal 也可能有較低活性的同類病灶，這可解釋部分患者雖在 AVS lateralize，術後仍有 renin-independent aldosterone production。

四個主要驅動基因與 lesion-size pattern

PA 多數是 somatic mutation-driven disease；familial forms 相對少見。2026 年的清單已有 12 個相關基因，但投影片指出四個基因涵蓋約 85% 的主要 mutation-positive pattern：KCNJ5、CACNA1D、ATP1A1、ATP2B3。它們雖作用於不同 ion channels／pumps，最後多匯聚到 intracellular Ca²⁺ dysregulation、CYP11B2 activation 與 renin-independent aldosterone production。

435 個 dominant resected lesions 的資料顯示 KCNJ5 最常見，其次是 CACNA1D 與 ATPase genes，並有明顯 sexual dimorphism：女性較常見 KCNJ5-driven tumors，男性較常見 calcium-channel／ATPase mutations。進一步以 CYP11B2-guided microdissection 比較不同尺寸病灶時，APM（n=306）與 APN（n=212）以 CACNA1D pattern 較突出；APA（n=223）則以 KCNJ5 為主，投影片中的大型病灶約 67% 帶 KCNJ5 mutation。

這組 435-lesion multicenter slide data 標示為 unpublished：KCNJ5 43%、CACNA1D 28%、ATP1A1 14%、ATP2B3 6%、rare mutations 5%、mutation-negative 4%。它描述的是切除病灶的 mutation distribution，不能直接外推為一般 PA 人群盛行率，也不能由 lesion size 單獨宣告個別患者的 genotype。

這表示 lesion size 可提供 mutation probability 的線索，不能當作個別患者的 molecular diagnosis。較大 CT lesion 比較可能是 KCNJ5-driven，也可能有較佳手術治癒機會；但真正的分泌來源與單側／雙側狀態仍需結合 AVS、CYP11B2 histology、genetics 與 postoperative biochemistry。

這套資料也改變了對「雙側增生」的想像。傳統名稱容易讓人以為整個腎上腺皮質均勻增厚；實際染色卻常呈現多個彼此分離、各自帶有驅動突變的微小病灶。換言之，單側與雙側疾病可能共享突變驅動的細胞機制，差別在於病灶分布、優勢病灶的形成，以及兩側分泌量是否足以在採樣當下形成明顯側化。

Classic、nonclassic 與 asymmetric bilateral PA

講者以約 65% bilateral PA、20–30% unilateral PA、10–15% asymmetric bilateral PA 的投影片框架說明臨床光譜。Classic unilateral histology 是單一 CYP11B2-positive APN／APA，周邊沒有多焦點分泌病灶；bilateral 與 asymmetric bilateral cases 則常見 multifocal APM、multiple APNs，或 dominant lesion 合併周邊 micronodules。

一個 418 例 archival adrenal cohort 的組織分布約為 classic 82%、nonclassic 16%，另有少量 CYP11B2-negative samples。這個 cohort 缺乏完整 clinical outcome，不能單獨拿來估計 cure rate；不過其他 outcome studies 一致提示 multifocal／nonclassic pattern 比較容易出現 partial 或 absent biochemical cure。Rainey 教授因此主張重新召集 HISTALDO consensus，將 multifocal disease、nodule size 與 patient outcome 更正式地整合。

投影片將 CYP11B2-negative 標本列為 2%；這是需要追蹤真正 aldosterone source 的 red flag，而不是「2% 手術失敗率」。同樣地，bilateral 65%、unilateral 20–30%、asymmetric bilateral 10–15% 是講者用來說明臨床光譜的近似框架，不應當成精確且互斥的流行病學分母。

對臨床團隊而言，病理報告若只寫「adenoma」而沒有 CYP11B2 定位，可能錯過最重要的功能資訊。相反地，若能指出單一陽性主病灶、周邊是否仍有 APM／APN、以及影像所見大結節是否陰性，就能更合理地解釋術後 renin 與 aldosterone 結果，安排重複生化檢查，而不是把未完全治癒誤認為手術技術失敗。

現場問答

Niina Matikainen 指出，autopsy data 中許多沒有 hypertension 的成人也有 multiple APM，為何 histology 與 genes 類似，臨床表現卻完全不同？Rainey 教授坦言仍不知道需要多少 APM 才會造成疾病，也不知道 genetic predisposition、smoking、pollution 或 endocrine disruptors 是否影響 mutation accumulation。他補充，CYP11B2 是 aldosterone synthesis 的末端必要步驟，但 cholesterol 進入 mitochondria、StAR activation 等上游步驟也可能是 rate-limiting；未來若能可靠偵測 phospho-StAR，或許能區分「染色陽性」與真正活躍分泌。

Jun Yang 問 lifetime sodium intake 是否影響 APM。講者指出日本北部 cohort 可視為較高鹽環境，但仍缺少合適的 long-term low-sodium comparison；因此現有資料只能提出研究問題，不能證明高鹽造成 APM。

最後有人問能否在手術前辨識 asymmetric bilateral PA，例如使用 antibody-based imaging 或 PET。Rainey 教授沒有宣稱已有成熟答案，而是把問題交給後續 Mark Gurnell 的 molecular-imaging presentation。這也回到本講核心：精準治療需要在手術前辨識真正的側別與分泌來源，並在手術後用 CYP11B2 histopathology 與 biochemical follow-up 驗證，而不是只依賴 CT 上最大的腫瘤。