# Clark T. Sawin 紀念演講：胸腺的歷史——從痕跡器官到中央免疫自我耐受的獨特協調者（History of the Thymus: From a Vestigial Organ to the Unique Orchestrator of Central Immunological Self-Tolerance to Neuroendocrine Principles）
- **會議／場次：** ENDO 2026／Clark T. Sawin Memorial History of Endocrinology Lecture
- **短講：** L01
- **講者：** Vincent G. Geenen, MD, PhD
## 整理稿
### 開場介紹與 Delbert A. Fisher 研究學者獎
**會議主持人**：午安，請大家就座。我們即將開始 Clark T. Sawin 紀念內分泌學歷史演講（Clark T. Sawin Memorial History of Endocrinology Lecture）。非常榮幸能為大家介紹這場演講及其相關獎項，並引介今天下午的卓越獲獎者暨主講人 Vincent G. Geenen 教授。
本歷史演講是以 Clark T. Sawin 醫師命名，他曾擔任美國內分泌學會（Endocrine Society）的忠實會員超過 34 年。Sawin 醫師曾任波士頓退伍軍人事務醫院（Veterans Affairs Hospital in Boston）的臨床醫師與研究員，隨後在華盛頓特區的退伍軍人事務部總部擔任高階管理職務。他對內分泌研究與臨床內分泌學的歷史有著深厚的興趣。透過其慷慨資助及個人圖書館的捐贈，學會在華盛頓特區的國家總部成立了 Clark T. Sawin 紀念圖書館，持續保存內分泌學領域重要的歷史文獻與珍貴文物。發表本演講的講者同時獲頒 Delbert A. Fisher 研究學者獎（Delbert A. Fisher Research Scholar Award）。
在此我們深切懷念於今年早些時候逝世的 Delbert A. Fisher 醫師。Fisher 醫師曾於 1983 年至 1984 年間擔任內分泌學會主席，是國際先天性甲狀腺功能減退症（congenital hypothyroidism）新生兒篩檢計畫開發的知名領袖，在內分泌學教育與領導方面亦留下了持久貢獻。學會非常感謝 Delbert A. Fisher 醫師夫婦對本獎項的慷慨支持，該獎項每年頒發一次，以表彰在內分泌學歷史研究上的傑出學術成就，獎項包含 2,000 美元的獎金。
因此，我非常榮幸地介紹 2026 年 Delbert A. Fisher 研究學者獎獲得者暨 Clark T. Sawin 紀念演講主講人 Vincent G. Geenen 教授。Geenen 教授是比利時科學研究基金會（Belgian Fund for Scientific Research）榮譽研究總監、列日大學（University of Liège）榮譽教授，以及比利時皇家醫學院（Royal Academy of Medicine of Belgium）院士。他的研究顯著加深了人類對神經內分泌學、胸腺及免疫耐受（immune tolerance）的理解，包括發表於《Science》期刊的里程碑成果。
今天下午，Geenen 醫師將發表題為《胸腺的歷史：從痕跡器官到神經內分泌原則下中央免疫自我耐受的獨特協調者》的演講。請大家一同熱烈歡迎 Geenen 醫師登台。
Slides 延伸補充：投影片 Slide 001 揭露事項說明：無相關利益衝突需要揭露；本簡報未採用人工智慧（AI）；作者並非歷史學家。演講者主要資歷包含比利時皇家醫學院院士、列日大學榮譽教授及列日大學醫院內分泌臨床前主任。
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### 致敬 Delbert A. Fisher 醫師
**Prof. Vincent G. Geenen**：非常感謝如此詳盡美好的介紹。大家剛才已看過聲明事項。我想補充說明，部分照片在傳輸至簡報平台時畫質受損，致使有兩三張圖片品質不佳，在此深表歉意。
能夠獲選為內分泌學會 2026 年 Delbert A. Fisher 獎的得主，對我而言既是莫大的榮幸，也是極具個人意義的特權。今天下午我想帶領大家回顧一段非凡的歷程：探討一個曾被視為演化殘餘的「痕跡器官（vestigial organ）」，如何逐漸被證實為我們理解生物學「自我（biological self）」的核心。
首先，我想向 Delbert Fisher 教授致以最深切的敬意。Fisher 教授作為兒童甲狀腺疾病領域的知名兒科內分泌專家，其輝煌生涯以推動先天性甲狀腺功能減退症的全民新生兒篩檢達到頂峰。他發表了 500 多篇科學論文與專著章節，其中包括一篇題為《使用甲狀腺球蛋白誘導對小分子的抗原性》（*The Use of Thyroglobulin to Induce Antigenicity to Small Molecules*, *Journal of Laboratory and Clinical Medicine*, 1972）的論文。這是我在 1985 年開發針對九胜肽催產素（oxytocin）的放射免疫分析法（radioimmunoassay, RIA）時，所閱讀並參考的第一篇科學論文（發表於 *Acta Endocrinologica* 1985）。
非常令人感懷的是，我收到獲頒 Delbert A. Fisher 獎通知的當天——即今年 3 月 4 日——恰好就是 Fisher 教授辭世的日子。因此，我謹將這場演講的開端最真摯地獻給他的緬懷。
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### 免疫系統與胸腺定位的演變
讓我們將焦點轉向免疫學，因為這正是這段歷史最具戲劇性的起點。我們的免疫防禦由兩大分支組成：提供快速且相對程式化反應的先天免疫（innate immunity），以及依賴攜帶極高度多樣性抗原受體之淋巴球的適應性免疫（adaptive immunity）。在胸腺中，T 細胞透過基因重組產生多達 $10^{18}$ 種可能組合的 T 細胞受體（T-cell receptor, TCR）；而在骨髓中，B 細胞則產生 $10^{13}$ 種可能組合的 B 細胞受體（B-cell receptor, BCR / Ig）。
早在 19 世紀末至 20 世紀初，德國免疫學奠基者之一 Paul Ehrlich 便預言，人體必然存在某種機制，以防止免疫反應攻擊宿主自身，這就是他著名的「自體毒性恐懼（*horror autotoxicus*）」假說。
1983 年，當時我還是一位年輕的研究人員，在布魯塞爾參加了一場由諾貝爾獎得主 Roger Guillemin、免疫學家 Melvin Cohn 與神經科學家 Theodore Melnechuk 在 Princess Lilian 基金會贊助下舉辦的「免疫神經調控（Neural Modulation of Immunity）」國際研討會。離開那場研討會時，我深刻確信內分泌、神經與免疫系統絕不能孤立看待，而必須被理解為相互作用的神經-內分泌-免疫網路（neuro-endo-immunology network）。同時，我開始懷疑胸腺這個小巧而神秘的器官，可能恰好位於這三大系統的交會十字路口。
Slides 延伸補充：投影片 Slide 004–006 呈現了 1985 年《Science》期刊繪製的免疫系統器官分布圖，包括腺樣體、扁桃腺、胸腺、淋巴結、脾臟、淋巴管、派氏集合淋巴結（Peyer's patches）、盲腸附肢與骨髓。同時強調 Paul Ehrlich 於 1899 年出版第一本免疫學教科書並於 1908 年獲頒諾貝爾獎的歷史里程碑。
歷史上胸腺定位的演變過程如下：
1. **古希臘羅馬時期（Galen, 129–210 AD）**：
- 來自小亞細亞帕加馬（Pergamon）、主要在古羅馬行醫的 Galen（投影片稱其為西方醫學的第二位奠基者），透過解剖狗與猴子首次描述了胸腺。
- 他觀察到該器官形似野薄荷（*Thymus cunila*）的葉片，因而命名為「thymus」。
- Galen 認為胸腺是保護軀幹大血管免受外傷撞擊的防護墊（類似安全氣囊），並且他已敏銳地察覺到胸腺體積會隨年齡增加而縮小的現象。
2. **20 世紀初（J. August Hammar, 1921）**：
- 瑞典學者 J. August Hammar 在《Endocrinology》發表研究指出，「青春期後胸腺完全退化（involution）」的說法並不準確，老年人體內仍保留胸腺殘餘結構。
- 他發現胸腺增生（thymic hyperplasia）常見於葛雷夫斯氏病（Graves' disease）、愛迪生氏病（Addison's disease）、肢端肥大症（acromegaly）、重症肌無力（myasthenia gravis）及睾丸切除術（orchidectomy）後。
- 相反地，胸腺退化則發生於懷孕、營養不良及多種感染性疾病期間。這些觀察至今依然完全正確，並強烈暗示胸腺可能是一個內分泌腺體。
3. **壓力生物學（Hans Selye, 1946）**：
- 壓力生物學創始人 Hans Selye 證實，警報反應（alarm reaction）刺激下視丘-腦下垂體-腎上腺軸（HPA axis），會導致胸腺退化並伴隨腎上腺肥大（adrenal hypertrophy）。
4. **免疫學突破（Robert A. Good & Jacques F. A. P. Miller, 1962）**：
- 美國的 Robert A. Good 與法裔澳洲籍的 Jacques F. A. P. Miller 透過胸腺切除術（thymectomy）獨立證實了胸腺在免疫發育與功能中的核心地位：包括胸腺依賴性 T 細胞的產生、抗體形成、移植物排斥反應及對感染的抵抗力。
- Good 對原發性免疫缺陷進行了開創性研究，其中「Good 症候群（Good syndrome）」結合胸腺瘤、嚴重免疫缺陷與部分自體免疫表現。
- Miller 於 1965 年進一步提出「胸腺特異性激素（thymic-specific hormones）」假說來解釋 T 細胞分化。雖然這在當時是合理的推論，但後續研究並未獲得證實。儘管如此，胸腺仍被確立為 primary lymphoid organ。
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### 胸腺微環境與中央自我耐受
胸腺的結構與功能以極具巧思的方式緊密結合。胸腺基質（stroma）的主要成分為胸腺上皮細胞（thymic epithelial cells, TECs），分為皮質（cortex）與髓質（medulla）兩個區域：
- **TECs 的發育起源**：所有 TECs 均源自第三咽囊（third pharyngeal pouch）的內胚層，且高度依賴轉錄因子 FOXN1。若缺乏 FOXN1，小鼠會表現出經典的裸鼠（nude mouse）表型，伴隨嚴重的免疫缺陷。
- **神經脊間質調控**：胸腺上皮的正常發育高度依賴頭側神經脊（cephalic neural crest）衍生間質的誘導。若此過程發生缺陷，則會導致狄喬治症候群（DiGeorge syndrome）。
- **遷移性細胞群**：除了上皮網絡外，胸腺內還包含源自骨髓的樹突狀細胞（dendritic cells, DCs）、巨噬細胞（macrophages），以及源自胎肝與骨髓的未成熟 T 細胞（thymocytes）。
圍繞著微小 thymocytes 的龐大上皮網絡絕非被動的支架，而是一個高度組織化的教育環境。
然而，在 Good 與 Miller 的研究發表後，科學界對胸腺的懷疑態度仍持續了一段時間。1963 年，諾貝爾獎得主 Peter Medawar 仍將胸腺描述為「痕跡器官」，並認為胸腺淋巴球只是演化上的偶然事件，並無重大意義。
與此形成鮮明對比的是，另一位諾貝爾獎得主 Frank Macfarlane Burnet 提出了革命性的預見。他於 1962 年提出自我辨識與自體耐受的概念，預測胸腺必須清除具有自我反應性的 T 細胞克隆（即所謂的「禁忌克隆 [forbidden clones]」），並前瞻性地指出，若此消除機制失敗，將導致自體免疫疾病的發生。
實驗證實自我反應性 T 細胞透過細胞凋亡（apoptosis）進行負向選擇（negative selection），直到 1980 年代末期才由四項里程碑研究完全證實（Ohki et al. 1987; Kappler et al. 1987; MacDonald et al. 1988; Kisielow, von Boehmer et al. 1988）。其中最優雅的實驗來自巴塞爾免疫學研究所 Harald von Boehmer 團隊：他們轉殖了表達單一專一性針對雄性 H-Y 抗原之 TCR 的轉殖基因小鼠。結果顯示，母鼠胸腺發育正常且僅有極少數凋亡 T 細胞；而在公鼠胸腺中，則觀察到大規模的 T 細胞凋亡。這完美驗證了 Burnet 的預測：當發育中的 thymocytes 辨識出自我抗原時，就會被主動清除。
Slides 延伸補充：投影片 Slide 019–022 詳細繪製了胸腺內 T 細胞分化與淘汰的完整動態軌跡：
1. 100 個造血 T 祖細胞（T progenitors）從胎肝或骨髓經由皮質髓質交界處進入胸腺。
2. 進入被膜下區（subcapsular zone）進行大量增殖（Subcapsular T blasts）。
3. 穿過皮質，與皮質上皮細胞（cTECs）及胸腺護理細胞（Thymic Nurse Cells, TNCs）建立密接。
4. 進入髓質，與髓質上皮細胞（mTECs）、DCs 及巨噬細胞互動，進行負向選擇。
5. 淘汰過程極為嚴格，最終僅有 **2%–5%** 的自我耐受且具備功能的成熟 CD4⁺/CD8⁺ 靜息 T 細胞及胸腺調節性 T 細胞（tTreg cells）能夠出胸腺進入周邊巡邏。
胸腺中央耐受的核心機制，即是由 TECs 與 DCs 向發育中的 pre-T 細胞呈遞自我抗原（self-antigens）。此時，一個根本問題隨之浮現：**在胸腺中被呈遞的「自我」，究竟是由什麼構成的？**
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### 催產素與神經內分泌自我
1952 年，Vincent du Vigneaud 在康奈爾大學首次鑑定出胜肽激素催產素（oxytocin, OT）（並於 1955 年獲頒諾貝爾獎）。催產素前驅物（pro-oxytocin）合成於下視丘的室旁核（paraventricular nucleus）與視上核（supraoptic nucleus）神經元中，經由軸突運送至神經腦下垂體（neurohypophysis），加工拆解為催產素及其載體蛋白神經物理素（neurophysin）。催產素從腦下垂體後葉釋放入血，發揮排乳與子宮收縮兩大傳統內分泌功能；此外，它也作為神經胜肽參與中央多種高級認知功能（如母性行為、社交連結、抗焦慮與減壓、社交認知與同理心、記憶學習及獎勵系統）。
在查閱文獻時，我注意到 Ott 與 Scott 於 1910 年發表的一篇論文，描述了胸腺與黃體萃取物具有促進催乳（galactagogue）的作用。這促使我們提出了一個大膽的問題：**人體胸腺是否也能產生催產素？**
實驗結果證實了這一點：
- 我們在人體胸腺萃取物中檢測到高濃度且等莫耳比的催產素與神經物理素。
- 兩者均定位於胸腺上皮細胞（TECs），特別是在被膜下皮質（subcapsular cortex）與髓質區域。
- 在胸腺組織中明確檢測到了 pro-oxytocin 轉錄本。
隨後，我們與其他研究團隊在胸腺上皮中進一步鑑定了更多神經胜肽。有趣的是，這些神經胜肽的表達遵循著**生物簡約原則（principle of biological parsimony）**：對於每一個神經內分泌家族，胸腺中似乎僅選擇性表達一個主要代表（dominant representative）。
Slides 延伸補充：投影片 Slide 027 彙整了胸腺內表達的神經胜肽家族與 Dominant Member：
| 神經內分泌家族 (Neuroendocrine Family) | 胸腺主要代表 (Dominant Thymic Representative) | 備註 / 其他成員 |
| :--- | :--- | :--- |
| **Neurohypophysial family** | **Oxytocin (OT)** | 遠多於 Vasopressin (VP) |
| **Neuromedins** | **Neurotensin (NT)** | Vanneste et al., 1997 |
| **Tachykinins** | **Neurokinin A (NKA)** | — |
| **Natriuretic peptides** | **Natriuretic peptide A** | — |
| **Somatostatins** | **Cortistatin** | — |
| **Calcitonins** | **CGRP** | — |
| **Y peptides** | **NPY** | — |
| **Insulin family** | **IGF-2** | IGF-2 $\gg$ IGF-1 $\gg$ Insulin |
在發現這些現象的同時，我們亦在位於被膜下皮質的胸腺護理細胞（Thymic Nurse Cells, TNCs）細胞質中觀察到催產素免疫反應性。講者認為 TNCs 可能參與 T 細胞發育，尤其是 CD8⁺ T 細胞，但並未把這項關聯描述為已確立的專一功能。
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### 從神經分泌到隱分泌訊息傳遞與抗原呈遞
然而，研究隨即遇到了概念上的巨大障礙。根據 Ernst 與 Berta Scharrer、Geoffrey Harris 及 Vincent du Vigneaud 所建立的傳統神經分泌（neurosecretion）模型，若催產素存在於胸腺上皮細胞中，理應能觀察到典型的神經分泌顆粒及可測得的分泌量。然而，電子顯微鏡與免疫金標記顯示 TECs 內**完全沒有分泌顆粒**，且培養的 TECs **不會向培養液中分泌催產素**。
1990 年，John Funder 提出了**隱分泌訊息傳遞（cryptocrine signaling）**的概念，描述一種配體（ligand）保持與產生細胞相連、而非以傳統方式分泌出去的細胞間通訊模式。這對我們而言是一個關鍵轉折點——我們跳出了「內分泌水族箱（endocrine fishbowl）」的思維限制，全面融入免疫學的思考框架。
新問題隨之而生：**胸腺神經胜肽是否如圖所示，是被主要組織相容性複合物（MHC）蛋白呈遞給發育中的 T 細胞？也就是說，它們的功能是否其實是作為「自我抗原（self-antigens）」而非「激素」？**
Slides 延伸補充：投影片 Slide 032–033 呈現了採用德國蒂賓根 Hans-Georg Rammensee 教授經典方法學的實驗流程。透過洗滌劑裂解、抗 MHC-I 單株抗體免疫親和純化、 basic pH 萃取 $<10\text{ kDa}$ 胜肽、HPLC 分離與質譜 sequencing：
- 在人類 TECs 中，神經降壓素（neurotensin, NT，序列為 `ELYENKPRRPYIL`）被證實由 MHC class I 分子呈遞。
- 完整神經降壓素及衍生小片段定性於細胞質與細胞膜上，培養上清液中完全測不到。
- **生物學重要性**：Neurotensin 的 C 端胺基酸序列具有能與絕大多數 MHC class I 等位基因（HLA class I alleles）結合的通用特徵。這在生物學上至關重要，因為對自我胜肽的中央耐受必須涵蓋人類族群中極具多樣性的 HLA 等位基因，而不能受到狹隘的等位基因限制。
應用相同方法，我們隨後證實胸腺催產素是透過 **MHC class I 分子與神經物理素（neurophysin）組成的雜交複合物（hybrid complex）**呈遞給 pre-T 細胞。在胸腺中，催產素扮演了神經腦下垂體家族自我抗原的角色。更為巧思的是，神經物理素在胸腺中發揮了與下視丘-神經腦下垂體軸完全相同的載體功能：將催產素運送到胸腺上皮細胞的細胞膜表面。此機制具備雙重演化優勢：第一，它允許呈遞催產素這種環狀胜肽；第二，與神經降壓素一樣，對催產素的耐受不會受到特定 MHC class I 等位基因的嚴格限制。
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### 神經內分泌自我的原則
基於上述發現，我們歸納出**神經內分泌自我（neuroendocrine self）**的數項核心原則：
1. **Dominant Member 代表性**：神經內分泌自我抗原通常對應於該神經內分泌家族在胸腺中表達的 dominant member。
2. **演化保守性**：這些 dominant members 的胺基酸序列在演化過程中高度保守。
3. **個體發育順序**：在胚胎發育過程中，胸腺內催產素的轉錄出現時間**早於下視丘**，這在概念上極具啟發性。
4. **非分泌性與抗原呈遞**：神經內分泌自我抗原不向外分泌，而是結合 MHC 分子呈遞給發育中的 T 細胞。
5. **耐受強度與疾病差異**：由於催產素在胸腺中的表達量遠高於抗利尿激素（vasopressin, VP），講者認為人體對催產素建立的免疫耐受顯著強於抗利尿激素。他以催產素參與多個生殖階段、而 vasopressin 主要調控血管張力與水平衡作為演化上的對比，並提出這**或許**能解釋自體免疫性尿崩症（autoimmune diabetes insipidus）偶有報告、而針對催產素的自體免疫尚未見報告；這是講者的機制推論，而非本演講所直接驗證的因果關係。
講者進一步以 **IGF-2 與胰島素（insulin）**類比這個概念：
- IGF-2 在胎兒生長與個體發育中扮演關鍵角色；講者指出其胸腺表達較高，實驗上也較難破壞對它的免疫耐受。
- 胰島素主要負責血糖恆定；講者將較低的胸腺表達與它成為 1 型糖尿病（type 1 diabetes）主要初始自體抗原（primary autoantigen）並列討論，但沒有把單一表達差異視為疾病的充分原因。
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### 胸腺 Pro-Oxyphysin 的雙重角色
前驅物 Pro-oxyphysin 在 T 細胞分化過程中展現了極具巧思的雙重角色：
1. **正向發育訊號（隱分泌配體功能）**：
- 前驅物在胸腺上皮細胞（cTECs）表面產生催產素配體。
- 催產素與發育中 thymocytes 表面的催產素受體（OTR, $K_d \sim 10^{-10}\text{–}10^{-11}\text{ M}$）結合，經由肌醇三磷酸（$\text{IP}_3$）途徑及焦點粘附激酶（focal adhesion kinases, Tyr-FAK）磷酸化傳導訊號。
- 這促進了 TEC 與 thymocytes 之間免疫接合突觸（immune synapse）的形成，提供 positive developmental signal。
2. **負向選擇與 Treg 誘導（自我抗原呈遞功能）**：
- 同一前驅物產生的催產素結合 MHC 分子進行呈遞。
- 清除具催產素反應性的禁忌 T 細胞克隆（negative selection）。
- 支援 $\text{FOXP3}^+$ 胸腺調節性 T 細胞（tTreg cells）的正向選擇。
同一套分子系統，透過作為隱分泌配體與作為呈遞自我抗原的不同機制，完美統合了胸腺在 T 細胞分化與負向選擇中的雙重功能。
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### 適應性免疫與胸腺的演化歷程
將我們的發現置於宏觀的演化架構中來看：在漫長的演化歲月中，神經內分泌系統與先天免疫系統一直和諧共存。包含 Toll 樣受體（TLRs）在內的模式識別受體（PRRs）本質上不會對正常自我產生反應。
然而，大約在 **4.5 億年前**，適應性免疫伴隨著重組激活基因 `RAG1` 與 `RAG2` 的出現而誕生，這被稱為「免疫學的大霹靂（Big Bang of immunology）」。這項創新帶來了高達 $10^{18}$ 種 TCR 與 $10^{13}$ 種 BCR 的巨大受體多樣性，但同時也引入了自我反應性（self-reactivity）的致命風險。
與 Ehrlich 的「自體毒性恐懼」遙相呼應，講者把**由 `FOXN1` 驅動的獨特胸腺出現**放在同一演化時期（無頷類如盲鰻與七鰓鰻則有由 `FOXN4` 驅動的胸腺樣結構 [thymoids]）。他據此提出，胸腺的核心演化意義不只是產生 T 細胞，也在於限制適應性免疫所帶來的自我反應風險；胸腺上皮細胞轉錄並呈遞神經內分泌前驅物，可能是適應性免疫與神經內分泌系統得以共同演化的關鍵機制。
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### 組織特異性抗原與 Bruno Kyewski 的貢獻
在此我想向我已故的摯友、海德堡德國癌症研究中心（DKFZ）的 Bruno Kyewski 教授致敬。Bruno 作出了一項奠基性的重大貢獻：他證實除了神經內分泌自我抗原外，胸腺髓質上皮細胞（mTECs）還能廣泛轉錄並呈遞周邊各器官的**組織特異性抗原（tissue-specific antigens, TSAs）**，包括甲狀腺、睾丸、胰臟及副甲狀腺等特異性蛋白（Kyewski & Derbinski, *Nat Rev Immunol* 2004）。
這一發現極大地擴展了中央耐受的內涵：胸腺不僅教育 T 細胞認識神經內分泌自我，也以廣泛的組織特異性抗原呈現周邊組織的縮影。2014 至 2015 年間，在我的支持下，Bruno 獲頒比利時 Princess Lilian 講座學者。令人無比痛惜的是，Bruno 於 2018 年不幸英年早逝，但他的學術遺產將永垂不朽。
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### EURO-THYMAIDE 計畫與自體免疫的起源
在 2004 年至 2009 年間，我榮幸擔任由歐盟資助的大型整合計畫 **EURO-THYMAIDE** 的總協調人。該聯盟匯集了 20 個歐洲頂尖學術實驗室及 5 家生物技術公司，由列日大學主導，旨在透過深入研究胸腺生物學與中央耐受，解答一個核心問題：**胸腺教育機制的失靈如何轉化為自體免疫病理？**
早在 2001 年，我們的團隊便發現，在易患自體免疫糖尿病的 BB 大鼠（BB rats，人類 1 型糖尿病的經典動物模型）中，15 隻有 11 隻出現胸腺 `Igf2` 轉錄缺陷；這個比例與該品系約 70% 的糖尿病發生率相符（Kecha-Kamoun et al., *Diabetes/Metabolism Research & Reviews* 2001）。講者據此提出，胸腺 `Igf2` 表達缺陷**可能**是自體免疫糖尿病的早期致病事件；比例上的相關並不單獨證明因果。投影片另列 2006 年 `Igf2` 缺失會降低對 insulin 交叉耐受的實驗（Hansenne et al., *Journal of Immunology* 2006），作為機制上的補強。
隨後，Mark Anderson 與 Diane Mathis 的研究團隊提供了胸腺功能障礙可直接誘發自體免疫的最有力證據：
- 歐洲聯盟基因排查發現了與自體免疫多腺體症候群 1 型（APS-1 / APECED）相關的致病基因 **`AIRE`（Autoimmune Regulator）**。
- `AIRE` 在 mTECs 中達到最大表達。在 `Aire` 基因缺陷小鼠中，胸腺內多種自我抗原（包括催產素、NPY、IGF-2、胰島素）的轉錄大幅降低（Anderson et al., *Science* 2002）。
- 最具說服力的實驗是：將 `Aire` 缺陷的胸腺組織移植至正常小鼠體內，成功誘發了周邊多器官自體免疫疾病。該實驗確立了「胸腺自我抗原表達缺陷」與「自體免疫發病」之間的直接因果關係。
第二項突破是發現了轉錄因子 **`FEZF2`**，證實其為 mTECs 中另一個控制自我抗原表達的關鍵調控因子（Takaba et al., *Cell* 2015）。中央耐受並非依賴單一轉錄程式，而是由 `AIRE` 與 `FEZF2` 兩大互補系統共同維持。
最新一層的複雜性來自 Diane Mathis 團隊描述的**胸腺仿生細胞（thymic mimetic cells）**（Michelson et al., *Cell* 2022）：單細胞轉錄體研究顯示，mTECs 能借用周邊組織的譜系轉錄因子，形成模仿不同周邊組織的細胞子集，例如 CorneoTEC、MybTEC、EndoTEC、Tuft TEC、Cil-TEC、IonoTEC，以及早在 1888 年由 Mayer、1914 年由 Dustin 描述的胸腺肌樣細胞（myoid cells）。Slide 053 另引用 **Germino et al. 2026 bioRxiv 預印本**，提出 `FEZF2` 除了調控 TSAs，也參與特定 mimetic TEC 子集的發育；此結果尚應視為預印本證據。這些發現支持講者把胸腺描述成呈現多種周邊微環境的細胞馬賽克（mosaic），而不是字面上的完整全身複製品。
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### 胸腺功能障礙驅動自體免疫
Slides 延伸補充：投影片 Slide 054–055 系統化對比了胸腺的生理耐受功能與病理失能機制：
#### 生理耐受狀態（Tolerogenic Function）
- 在 `AIRE` 與 `FEZF2` 的調控下，TECs / mTECs 正常轉錄神經內分泌自我抗原與周邊組織特異性抗原（TSAs）。
- 呈遞自我抗原給未成熟 T 細胞。
- 胚胎期與胎兒期：清除自我反應性禁忌 T 細胞（ negative selection / 隱性耐受）。
- 出生後：誘導產生自我特異性胸腺調節性 T 細胞（tTreg cells / 顯性耐受）。
#### 胸腺功能障礙與自體免疫發生（Thymus Dysfunction）
- **初級缺陷**：因 `Aire` / `Fezf2` 基因突變、NOD 小鼠、BB 大鼠、唐氏症（Down syndrome）或胸腺病毒感染等因素，導致胸腺自我抗原表達與呈遞下降。
- **免疫庫失衡**：周邊 T 細胞庫中禁忌自我反應性 T 效應細胞（$\text{T}_{\text{eff}}$）比例大幅增加，同時 tTreg 的生成顯著減少。
- **印痕與誘因**：**自體免疫的易感性在胎兒期即已完成程式化印痕（programmed during fetal life）**。然而，這份胎兒期寫下的「預存劇本（pre-existing script）」通常不足以單獨引發臨床疾病，必須依賴後天環境因素的觸發（environmental triggers），包括：
- 病毒感染（viral infections）
- 免疫檢查點抑制劑癌症治療（immune checkpoint blockade）
- 性荷爾蒙變化（sex hormones）
- 營養因素與維生素 D 缺乏（vitamin D deficiency）
- 腸道菌群改變（gut microbiota）
- 環境內分泌干擾物（endocrine disruptors）
- 長期慢性壓力（chronic stress）
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### 自我、非自我與中央免疫耐受的概念釐清
在此我想提出關於中央免疫自我耐受概念的幾點哲學與語意思考。Burnet 曾名言「免疫學是研究自我與非自我的科學（science of self and non-self）」。他從未將其定義為對自我與非自我的「判別（discrimination）」，而是強調一種「對自我的生物學教育（education to self）」。淋巴球本身並不具備區分自我與非自我的天生能力。
依講者的概念框架，在胸腺內部，重點是**對自我的教育**；而在沒有自體免疫疾病的正常狀態下，他把胸腺外的免疫活化概括為**針對非自我抗原**。這是演講中的哲學式歸納，不宜解讀為涵蓋所有周邊免疫生物學例外的絕對定律。
這裡還存在深層的語源學與語意學差異：
- 講者將字首 **"Auto-"** 連結至希臘語中的行動自發性（spontaneity of action），並援引亞里斯多德的「第一推動者（first motor）」作比喻。
- 他則把 **"Self"（法文 soi）**連結至較具反思性的個體概念；這裡應視為講者的語意比較，而非嚴格語源學定論。
在英語中，Self-antigen 與 Auto-antigen 常被混用，但我堅信必須在概念上嚴格區分：
- **免疫原性自體抗原（Immunogenic auto-antigens）**：如抗利尿激素（VP）或胰島素（insulin），容易引發自體免疫攻擊。
- **耐受原性自我抗原（Tolerogenic self-antigens）**：如催產素（OT）或 IGF-2，具有強大的中央耐受保護力。
同源不等於同質（Homology is not identity）。理解這層區分對於解開自體免疫病理至關重要。
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### 結語
讓我們為這段漫長、迷人且尚未結束的胸腺探索之旅作結。胸腺這一段從「被誤認為痕跡器官」到「被證實為生物學自我之大師級建築師」的歷史，展現了生物學最深邃的優雅。
1. **中央耐受的基石**：胸腺是生物學自我的架構師，更是協調對神經內分泌及周邊組織自我抗原產生中央免疫耐受的獨特指揮官。其基本機制為 TECs（特別是 mTECs）對自我抗原的主動轉錄與呈遞。
2. **自體免疫的本質**：講者主張，胸腺中央耐受失敗是自體免疫的重要早期致病事件，環境因子則可能揭露胎兒期與早期生命已形成的易感「劇本」。Slide 055 同時強調，這種胎兒期印痕是必要但不充分條件，因此不能把後天誘因降為可忽略的陪襯。
3. **未來展望**：講者預期，深入理解胸腺耐受機制可能開啟新的自體免疫預防與治療策略；他也把胸腺完整性視為終身免疫健康（lifelong immune fitness）的重要決定因素。這是演講者的前瞻性結論，現有資料並未在本演講中直接量化其對長壽或抗病力的效果。
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### 致謝與師承
在此，我向 40 年來與我一同並肩作戰的所有同事致以最誠摯的感謝。其中 Fabienne Brilot 博士現為雪梨大學神經免疫學教授；Denis Franchimont 醫師現為布魯塞爾自由大學教授暨發炎性腸道疾病專家；Sophie Perrier d'Hauterive 醫師現為列日大學胚胎學教授。
最後，引用艾薩克·牛頓（Isaac Newton）1675 年致 Robert Hooke 信中的名言「站在巨人的肩膀上」，我願向在我科學生涯中發揮決定性指引與支持作用的導師們表達最崇高的敬意：
- **Paul Franchimont 教授 (1934–1994)**：放射免疫學、促性腺素與抑制素專家。
- **Jean-Michel Foidart 教授**：胚胎著床與母體對胎兒異種移植物耐受性專家。
- **Pierre Lefèbvre 教授**：1 型與 2 型糖尿病權威。
- **George P. Chrousos 教授**：健康與疾病中的神經內分泌學與免疫內分泌學大師（2003 年列日大學榮譽博士）。
非常感謝大家的耐心聆聽。若我的英語發音與句法有任何瑕疵，敬請諒解。Merci！