# MEN1 相關十二指腸胰臟神經內分泌腫瘤的診斷與治療關鍵（Critical Aspects in the Diagnosis and Management of MEN1-Associated Duodenopancreatic Neuroendocrine Tumors）

- **會議／場次：** ENDO 2026｜MTP02（Tumor Biology）
- **短講：** Critical Aspects in the Diagnosis and Management of MEN1-Associated Duodenopancreatic Neuroendocrine Tumors
- **講者：** Omair A. Shariq, MBBS, PhD（原定講者 Thorvardur R. Halfdanarson, MD 因交通問題未能出席；本錄影由 Shariq 醫師完整主講）

## 整理稿

### 演講開場與開宗明義

本場演講主題為**第一型多重內分泌腫瘤（multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1）**相關之**十二指腸與胰臟神經內分泌腫瘤（duodenopancreatic neuroendocrine tumors, DP-NETs）**在診斷與臨床處置上的關鍵考量。

演講者 Omair A. Shariq 醫師（梅奧醫院內分泌外科）首先進行說明：原定主講人 Thorvardur (Thor) R. Halfdanarson 醫師（梅奧醫院腫瘤科）因行程交通問題無法親自出席，因此由 Shariq 醫師代為代講其準備之部分投影片。Shariq 醫師強調自己為內分泌外科醫師，並非腫瘤內科醫師，但長期對 MEN1 領域抱持高度研究熱忱。

本場講座架構將以 MEN1 結合十二指腸與胰臟神經內分泌腫瘤（DP-NETs）的實際臨床病例為主軸，中間穿插現場聽眾互動投票，並於最後進行綜合討論。

<u>Slides 延伸補充：主講人聲明其無利益衝突（disclosures）；Co-author Thorvardur R. Halfdanarson 醫師之利益衝突揭露包含 Thermo Fisher Scientific、Novartis / Advanced Accelerator Applications、Camurus、Crinetics、ITM、RayzeBio、Perspective Therapeutics、Rezolute、Exelixis 等機構之研究資助或諮詢委員會個人報酬。</u>

---

### 病例一：首發低血糖症狀的青年胰島素瘤患者

**病例摘要：**
* **基本資料：** 19 歲男性，先前健康狀況良好。
* **病史與發況：** 開車上班途中被發現昏迷於路邊，送至急診。
* **檢驗數據：** 初步抽血顯示嚴重低血糖。投影片與口述同時報告 **21 mg/dL**（參考值 70–99 mg/dL）與 **2.3 mmol/L**（參考值 3.9–5.5 mmol/L）；這兩個數值彼此並非等值換算，故保留原始來源差異，不自行推定哪一個才是正確值。
* **治療反應：** 靜脈注射 dextrose 後，患者意識與臨床狀態迅速恢復，表現符合典型的**惠普爾三聯徵（Whipple's triad）**。
* **家族史：** 深入詢問家族史發現，該患者多位親屬已被診斷為 MEN1，雖平日與親屬關係並不緊密，但家族中確實有 MEN1 基因病史。患者隨後接受家族級聯基因檢測（cascade genetic testing），證實帶有 **MEN1 致病性變異（pathogenic variant）**。
* **影像學檢查：** 急診進行腹部與盆腔 venous-phase CT，顯示胰頭有一個界限分明、exophytic 且保有對比增強的病灶，在 MEN1 背景下高度符合**胰臟神經內分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine tumor, pNET）**。

#### 胰島素瘤在 MEN1 患者中的外顯率與發生率

講者展示法國 **GTE/AFCE 1,450 人 MEN1 cohort** 的年齡別資料；投影片直接引用 Goudet 等人 2024 年研究，說明胰島素瘤（insulinoma）在 MEN1 罹病歷程中的累積發生機率：

| 年齡（歲） | 累積發生機率（Probability of occurrence, %） | 95% 信心區間（95% CI） |
| :--- | :--- | :--- |
| **10** | 0.6% | [0.2% – 1.2%] |
| **20** | 2.2% | [1.5% – 3.4%] |
| **30** | 4.0% | [2.9% – 5.5%] |
| **40** | 6.9% | [5.3% – 8.8%] |
| **50** | 9.5% | [7.6% – 12.0%] |
| **60** | 10.3% | [8.2% – 12.8%] |
| **70** | 11.8% | [9.3% – 14.9%] |
| **80** | 11.8% | [9.3% – 14.9%] |

從數據可見，胰島素瘤在兒童期相對罕見（10 歲時約 0.6%，20 歲時約 2.2%），並隨年齡增長逐步上升，至成年晚期達到 10–11% 左右。然而，講者特別提醒，**胰島素瘤可能是兒童與青少年 MEN1 的首發臨床表現**；他在口述中以約 15% 說明這種首發情境，因此臨床上應仔細詢問低血糖症狀，而不是以隨機 insulin 測量取代病史與理學檢查。

---

### 互動討論一：無症狀 MEN1 患者之十二指腸與胰臟神經內分泌腫瘤篩檢時機

**現場互動問題 1：**
無症狀（asymptomatic）的 MEN1 患者，應於幾歲開始進行十二指腸與胰臟神經內分泌腫瘤（DP-NETs）的影像篩檢？

* **現場投票結果：**
  * A. 5–10 歲：16%
  * B. 10–15 歲：34%（正解）
  * C. 15–20 歲：25%
  * D. 20–25 歲：9%
  * E. 不建議對無症狀者進行篩檢：16%

**專家指引解析與轉折：**
2025 年《The Lancet Diabetes & Endocrinology》國際 MEN1 共識建議，**無症狀 MEN1 兒童的首次 MRI 可在 10 至 15 歲之間開始**，具體年齡由臨床醫師與家屬透過**共同醫療決策（shared decision-making）**依個案狀況決定；講者並提到 AACE 同期另有共識文件。

講者強調，此項建議相比於 2012 年舊版指引有重大修訂。2012 年舊版指引建議在 10 歲以前即開始篩檢；然而，近年國際共識的主軸是**避免過度篩檢（over-screening）**。過早且頻繁的影像篩檢不僅造成患者與家屬巨大的心理負擔（psychological burden），累積的輻射暴露也是潛在風險。更關鍵的臨床考量是：即使在 10 歲前經影像發現了極小的胰臟神經內分泌腫瘤，需要立即進行外科手術或醫療介入的機率極低。因此，共識小組決定將首次篩檢年齡延後。

---

### 互動討論二：無症狀 MEN1 患者之影像篩檢工具選擇

**現場互動問題 2：**
對於無症狀的 MEN1 患者，下列何者為推薦的十二指腸與胰臟神經內分泌腫瘤首選篩檢工具？

* **現場投票結果：**
  * A. 三相腹部/盆腔三相胰臟電腦斷層（CT triple-phase pancreatic protocol）：35%
  * B. 體抑素受體正子電腦斷層（SSTR PET/CT）：10%
  * C. 抽血檢測 Chromogranin A、gastrin（若有症狀加測胰島素瘤指標），僅於數值異常時才照影像：28%
  * D. 對比劑增強腹部磁振造影（MRI abdomen with contrast）：23%（正解）
  * E. 內視鏡超音波（Endoscopic ultrasound, EUS）：5%

**指引變革與理由：**
最新國際共識一致推薦 **對比劑增強腹部 MRI（MRI abdomen with contrast）為無症狀 MEN1 患者的首選篩檢工具**。

1. **避免累積輻射與減輕心靈負擔：** 現今 MEN1 患者往往在極年輕時即被診斷，需要面對終身的影像追蹤。使用 CT 會帶來顯著的累積輻射風險；研究顯示頻繁追蹤對患者生活品質（QoL）有顯著負面影響。因此，舊版指引中並列的 EUS、CT、MRI，在最新指引中已明確將 **MRI** 升格為首選。
2. **三相 CT 的角色轉變：** 若 MRI 已發現明確病灶，且患者正在評估手術介入，此時安排胰臟三相 CT 對於**解剖結構定位（delineating anatomy）**、**血管變異確認（identifying vascular anomalies）** 以及**評估潛在轉移病灶**仍具有極高價值。
3. **取消常規檢測 Chromogranin A：** 最新指引做了另一項重大修訂——**不再推薦常規測量 Chromogranin A 或其他非特異性腫瘤標記**。過去診所常習慣開立 Chromogranin A，但大量研究證實其敏感度（sensitivity）與特異度（specificity）均極差，對無症狀患者的臨床管理幾乎無法提供附加價值。
4. **胃泌素（Gastrin）篩檢：** 雖然診斷胃泌素瘤（gastrinoma）具挑戰性（特別是已使用 proton pump inhibitors / PPIs 的患者），但共識仍建議在**無症狀成年人**中篩檢血清空腹 gastrin（不建議在無症狀兒童中常規篩檢）。

---

### 最新共識指引之篩檢策略與基因／表型表現差異

#### Delphi 共識流程

講者說明，發表於《The Lancet Diabetes & Endocrinology》的共識採用 **Delphi 專家諮詢流程**，匯集全球超過 60 位跨領域專家。針對每一項陳述進行投票，若未達共識則修改文字後進行下一輪投票，最終以 **80% 以上同意**作為達成共識的門檻。

#### 基因型與臨床表型缺乏直接相關性（Genotype-Phenotype Disconnect）

回到病例一的 19 歲男性：
* 患者來自已知 MEN1 家族，並已證實攜帶 MEN1 致病性基因變異。
* 家族中多數罹患 MEN1 的親屬表現為**非功能性胰臟腫瘤（non-functioning pNETs）**或**胃泌素瘤（gastrinoma）引起的卓-艾氏症候群（Zollinger-Ellison syndrome, ZES）**。
* **患者是家族中唯一一位以胰島素瘤呈現的成員。**

講者指出，這在 MEN1 臨床實務中並不少見。**與第二型多重內分泌腫瘤（MEN2）不同，MEN1 尚無清晰、可直接用於臨床預測的「基因型—表型相關性」（genotype-phenotype correlation）**。即使同一家族帶有相同 MEN1 致病變異，病情表現與腫瘤類型仍可能截然不同；其他修飾基因或變異可能影響表型，但目前仍屬研究問題。

<u>Slides 延伸補充：Delphi 專家共識中關於篩檢的投票表決強度：(1) 無症狀 MEN1 患者使用 MRI 篩檢 pNET（推薦，80% 共識）；(2) 無症狀兒童首次 MRI 篩檢年齡設於 10–15 歲（推薦，84% 共識）；(3) 兒童、青少年及成人 MEN1 患者應透過仔細評估低血糖症狀來篩檢胰島素瘤（推薦，100% 完全共識）。</u>

---

### 互動討論三：初次影像陰性者之追蹤頻率

**現場互動問題 3：**
對於基線腹部 MRI 陰性、血清 gastrin 正常且無任何功能性 DP-NET 症狀的成年 MEN1 患者，應多久進行一次胰臟影像追蹤？

* **現場投票結果：**
  * A. 每年一次：3%
  * B. 僅在出現新的功能性腫瘤症狀時：13%
  * C. 每 2–3 年一次：61%（正解）
  * D. 每 3–5 年一次：23%
  * E. 不建議常規胰臟影像追蹤：0%

**指引解析與專家辯論：**
2012 年舊版指引建議每年進行一次影像追蹤。最新共識認為，對於基線完全正常的患者，每年追蹤累積的醫療負擔過高。因此，指引調整為**每 2 至 3 年進行一次胰臟影像追蹤**，這能在避免過度檢查與不及時發現高風險/轉移性病灶之間取得平衡。

講者透露，在 Delphi 專家討論過程中，針對「2 年還是 3 年」曾有過激烈討論。多數專家對於拉長到每 3 年追蹤一次仍感到不夠放心（Delphi 投票中，支持每 2 年者佔 59%，支持每 3 年者佔 41%）。因此在實際臨床運作上，**多數專家傾向選擇每 2 年追蹤一次**。

<u>Slides 延伸補充：Delphi 專家共識中關於生化與追蹤的強度：(1) 無症狀成人以空腹血清 gastrin 篩檢胃泌素瘤（推薦，80% 共識）；(2) 無症狀且影像陰性者，進行額外的胰臟腫瘤生化指標篩檢通常無實質效益（推薦，86–93% 共識）；(3) 基線 MRI 陰性、gastrin 正常且無症狀成人，每 2–3 年進行一次胰臟影像追蹤（推薦，2年 59% vs 3年 41%）。</u>

---

### 病例一之進一步處置與 SSTR PET 影像定位角色

**病例一處置經過與轉折：**
* 患者最初於外院接受內視鏡超音波（EUS），報告提示「14 mm 淋巴結 vs. 胰頭向外生長腫瘤」，但因缺乏安全穿刺視窗（window）而未進行切片。
* 患者隨後至梅奧醫院（Mayo Clinic）尋求第二意見。
* 梅奧醫院為其安排了 **體抑素受體正子磁振造影（gallium-68 DOTATATE SSTR PET/MRI）**。
* PET/MRI 證實胰頭該外生性病灶高度表達 SSTR（DOTATATE 攝取強烈，具 PET 陽性特性），且胰臟內外**無其他 SSTR 陽性病灶**。
* 影像另發現數個微小肝臟病灶，但無 SSTR 攝取，並在動脈相呈低訊號；講者依整體影像表現研判較可能是囊腫，而非直接把它們視為轉移。
* 患者自路邊昏迷急救後，至講者敘述的追蹤時點未再發生低血糖事件；逐字稿未交代這段期間的特定預防治療。

#### 術前是否必須進行 SSTR PET 檢查？

最新指引明確給出推薦：**所有預計接受十二指腸/胰臟手術的 MEN1 患者，術前均推薦進行 SSTR PET/CT 或 SSTR PET/MRI 檢查（共識強度：100% 完全推薦）**。

其臨床價值在於：
1. **偵測隱匿病灶：** 能發現其他傳統影像（CT/MRI/EUS）漏掉的微小腫瘤或淋巴結轉移，從而改變手術切除範圍或決策。
2. **梅奧醫院研究驗證：** 一項納入 130 例接受手術切除的神經內分泌腫瘤患者研究（其中 12% 為 MEN1）顯示，SSTR PET 診斷**區域淋巴結轉移**的敏感度為 **46%**，但特異度高達 **92%**。腫瘤若具有更高的 Krenning 分級（即更高的 tracer 攝取度）或淋巴結體積較大，SSTR PET 的偵測敏感度會顯著提升。

#### SSTR PET 影像原理

SSTR PET 利用 NET 細胞表面高度表達的體抑素受體（SSTR）作為標的：
* **Target：** 體抑素受體（主要為 SSTR2）。
* **Ligand：** 體抑素類似物（如 DOTATATE、TOC、NOC）。
* **Chelator & Linker：** 螯合劑（如 DOTA、NOTA、NODAGA）用以穩定連接放射性核種與配體。
* **Radionuclide：** 發射正子的放射性同位素。最常用的是 **gallium-68（68Ga，半衰期約 60 分鐘）** 與 **copper-64（64Cu，半衰期長達約 12 小時）**。

#### 胰島素瘤特異性影像：GLP-1R PET/CT 的獨特優勢

講者指出，胰島素瘤在 SSTR PET 上存在一項臨床痛點：雖然部分胰島素瘤表達 SSTR，但有相當比例的胰島素瘤 SSTR 表達量極低甚至不表達，導致 SSTR PET 出現偽陰性。

然而，多數胰島素瘤會表達 **GLP-1 受體（GLP-1R）**，投影片以「almost all」描述，而非宣稱每一例皆為陽性。
* **exendin-4 PET/CT** 以 GLP-1R 為標的，可協助胰島素瘤定位。
* 投影片引用的近期 meta-analysis 報告 pooled sensitivity **94%**、specificity **99%**；這是彙總診斷效能，不能保證單一個案一定偵測得到。
* 講者補充，目前該影像技術在歐洲應用較廣，但在美國多數中心（包括梅奧醫院）尚未普及為常規臨床項目。

---

### MEN1 相關胰島素瘤的手術處置決策樹

針對 MEN1 合併胰島素瘤，講者先問病灶能否定位；若仍不清楚，可考慮 **GLP-1R PET** 或 **SACST**。定位後再評估能否 enucleation；不能 enucleation 時，才依位置考慮 distal pancreatectomy、Whipple，或在高度選擇的個案討論 EUS-guided ablation。這是病例導向的決策框架，並非每位患者都必須沿同一路徑接受處置。

#### 1. 胰島素瘤的定位與區域化（Localization & Regionalization）

MEN1 患者的胰臟往往存在多發性腫瘤（multifocal tumors），經常是在主腫瘤（胰島素瘤）旁散布著許多微小的非功能性腫瘤。
* 若傳統影像無法確定哪一顆腫瘤才是真正分泌胰島素的病灶，可考慮進行 **exendin-4 GLP-1R PET/CT**。
* 若無正子新標的可用，梅奧醫院會執行**選擇性動脈加鈣刺激試驗（selective arterial calcium stimulation testing, SACST）**：將 calcium gluconate 注入供應胰臟不同區域的動脈分支，同時抽導管測量肝靜脈中的胰島素濃度。SACST 能將分泌胰島素的區域「區域化（regionalize）」，但無法像正子影像般精準「點定位（pinpoint）」。

#### 2. 評估是否適合腫瘤摘除術（Enucleation）

相較於大規模切除，**摘除術（Enucleation）** 是最理想的保留實質手術。適合摘除術的特徵包括：腫瘤較小、呈外生性（exophytic）、且**遠離主胰管（main pancreatic duct）**。

**不適合（Contraindicated）摘除術的情形：**
* 病灶深埋於胰臟實質深處（embedded deep within parenchyma）。
* 病灶緊貼或侵犯主胰管（摘除易造成極難癒合、極高併發症率的胰瘻 pancreatic fistula）。
* 腫瘤體積過大。
* 同一胰臟區域存在多發性融合腫瘤。

#### 3. 傳統正規胰臟切除術（Formal Pancreatic Resection）之選擇

若不適合摘除術，則需依腫瘤位置選擇正規切除：
* **胰體部／胰尾部（Body/Tail）：** 首選**遠端胰臟切除術（distal pancreatectomy）**。
* **胰頭部／胰頸部（Head/Neck）：** 傳統手術為**胰十二指腸切除術（Whipple operation / pancreaticoduodenectomy）**。

#### 4. 手術範式轉移：保留胰臟實質（Parenchyma-sparing Approach）

講者強調，**超過 90% 的 MEN1 相關胰島素瘤為良性（benign）**。
* **歷史觀點的教訓：** 過去的做法傾向執行非常激進的大範圍切除（甚至全胰切除），企圖「根治」潛在惡性風險。但長期追蹤研究發現，由於 MEN1 患者的全胰臟組織在基因層面上均帶有變異（genetically primed），根本不可能做到真正的胰臟腫瘤預防性根治。
* **現代共識範式：** 現今已全面轉向**保留胰臟實質（parenchymal-preserving）策略**。激進切除帶來的**胰臟外分泌功能不全（exocrine insufficiency）**與**內分泌功能不全（endocrine insufficiency / 難治型糖尿病）** 的殘疾風險，遠高於預期收益。處置的核心目標應是：**在成功解除低血糖危機的同時，最大化保留胰臟功能**。
* **微創手術效益：** 微創手術（腹腔鏡或機器人手術）能顯著減少術後疼痛、住院天數與恢復時間，但高度取決於外科醫師的技術熟練度與腫瘤解剖位置。

#### 5. 手術實況影片示範

講者展示了其梅奧醫院同事 Travis J. McKenzie 醫師提供的手術影片：
* 影片呈現一位胰體部胰島素瘤患者，外科醫師利用單極電燒（electrocautery）與諧波手術刀（harmonic scalpel），在避開主胰管的前提下，流暢地將遠離主胰管的腫瘤從胰臟實質中剝離摘除（enucleated）。
* 術中搭配**術中超音波（intraoperative ultrasound）**，實時確認主胰管邊界並掃描有無忽略的伴隨腫瘤。

---

### 病例二：多發性非功能性胰臟神經內分泌腫瘤

**病例摘要：**
* **基本資料：** 45 歲患者，已知患有 MEN1 與原發性副甲狀腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism）。
* **病史演變：**
  * **2009 年：** 常規篩檢發現胰臟有數個小於 2 cm 的微小富血管性（hypervascular）腫瘤，決定採積極監測（active surveillance）。
  * **2017 年：** 影像追蹤顯示腫瘤呈現緩慢生長，安排上消化道內視鏡超音波（EUS）。
  * **切片結果：** 證實為 **Grade 1 神經內分泌腫瘤，Ki-67 指數 < 1%**。
* **影像特徵：** 動脈相 CT 與 SSTR PET/MRI 均證實胰臟內有多發性、高攝取性的非功能性 pNETs。

---

### 互動討論四：影像高度懷疑 pNET 時是否必須進行組織切片

**現場互動問題 4：**
當 MEN1 患者的影像學檢查已高度懷疑為胰臟神經內分泌腫瘤時，是否所有患者都必須接受組織切片（biopsy）以確診？

* **現場投票結果：**
  * A. 是 – 沒有切片我們無法確定面對的是什麼腫瘤。
  * B. 否 – 影像特徵已具備足夠特異度，不需要例行切片。（指引共識正解）

**指引變革與 EUS 角色的重新定位：**
最新國際指引對 EUS 與 EUS 引導切片（EUS-FNA/FNB）做了極其明確的規範修正：

1. **常規 EUS 引導下切片已被明確反對（Recommendation, 100% 完全共識）：**
   指引**不再推薦**對影像已呈現典型 NET 特徵的 MEN1 患者進行常規 EUS-guided biopsy。理由是，在 MEN1 背景下，典型影像病灶為 NET 的事前機率（pre-test probability）極高，讓患者額外承受侵入性切片（及其併發症風險）並無必要。
2. **EUS 影像檢查的角色降級（Suggestion）：**
   舊版指引曾建議所有患者接受 EUS。最新指引將 EUS 的地位修正為「建議（Suggestion）」，且**僅限於 EUS 的檢查結果會實質改變臨床處置時才執行**（例如：懷疑有微小淋巴結轉移、或需要確認有無需要手術介入的其他隱匿病灶）。

<u>Slides 延伸補充：Delphi 專家共識中關於 EUS 的強度：(1) EUS 可用於 MEN1 伴胃泌素瘤或 pNETs 患者之追蹤，前提是結果會影響處置（修正後更明確之建議，Suggestion）；(2) 不推薦常規進行內視鏡超音波引導下切片（新新增條文，推薦，100% 完全共識）。</u>

---

### 非功能性 pNET 之切除時機、範圍與保留胰臟實質策略

針對病例二這種多發性、緩慢生長的**非功能性胰臟神經內分泌腫瘤（non-functioning pNETs）**，臨床醫師面臨兩大核心抉擇：**何時該從觀察轉為手術？手術範圍應該多大？**

病例二在經過長達 **10 年的積極追蹤監測** 後，因腫瘤逐步增大，最終醫療團隊為其執行 distal pancreatectomy。對 non-functioning pNET，講者以腫瘤大小、可疑淋巴結、既有病理 grade 與 serial imaging 的 interval growth 綜合判斷，而不是只憑單一數值自動決定手術。

#### 1. 切除時機（When to resect?）

* **實務界線：腫瘤直徑 2 cm**
  * **≥ 2 cm：** 回顧性研究顯示較高的轉移風險，因此多數指引支持考慮手術切除。
  * **< 2 cm：** 原則上繼續影像監測，但仍須個別化。
* **小於 2 cm 但仍需考慮手術的例外高風險特徵：**
  * 影像顯示伴隨有令人擔憂的**區域淋巴結腫大（worrisome lymph nodes）**。
  * 病理切片（若曾做過）顯示為 **WHO Grade 2 或以上**。
  * 在連續影像追蹤中呈現**明確的 interval growth**；講者也指出，究竟多快才足以觸發手術並沒有單一公認數字。另有一項不同的監測建議：對 **≤2 cm、連續超過一年生長率 <1 mm/年** 的穩定 non-functioning pNET，可依腫瘤大小每 **1–2 年**追蹤影像。這個 <1 mm/年條件是追蹤間隔的適用條件，不是手術門檻。

#### 2. 手術範圍（How extensive?）

* 外科醫師必須權衡「手術降低轉移風險的效益」與「胰臟切除帶來的併發症與殘疾風險」。
* **Total pancreatectomy：** 講者把它描述為唯一能移除整個胰臟腫瘤來源的手術，但這不等於保證不會有既存或未來的轉移。由於它會造成完全的內分泌與外分泌功能喪失，並可能導致難以控制的 **brittle diabetes**，因此只在 diffuse progressive disease 等極端情境才考慮。

#### 3. MEN1 胰臟切除的複雜性：梅奧醫院 94 例數據

講者指出，許多文獻將非功能性 pNETs 孤立討論，但真實臨床中，患者往往存在功能性與非功能性腫瘤的**重疊（overlap）**。

梅奧醫院發表了一項納入 **94 例接受首次十二指腸/胰臟神經內分泌腫瘤切除之 MEN1 患者** 的研究（Shariq et al., 2026 in press）：
* **首次手術類型（Index operations）：**
  * 遠端胰臟切除術（Distal pancreatectomy）：**78%**
  * 腫瘤摘除術（Enucleation）：**9%**
  * 胰十二指腸切除術（Whipple）：**7%**
  * 全胰臟切除術（Total pancreatectomy）：**6%**
* **複合式手術需求：** 約有 **四分之一（25%）** 的患者同時存在 non-functioning pNET 與功能性腫瘤（例如 gastrinoma、insulinoma、VIPoma 或 glucagonoma），因此首次手術可能需要組合多種術式；投影片的 UpSet plot 呈現實際組合，不能把單一示例當成固定標準組合。

---

### EUS 引導下消融術（EUS-guided Ablation）的角色與侷限

對於非手術候選人或極度渴望避免大手術（如 Whipple）的患者，**EUS 引導下消融術（EUS-guided ablation）**（包含射頻消融 RFA 或乙醇消融 Ethanol ablation）成為近年受關注的微創替代方案。

#### 彙總研究數據（Meta-analysis, 11 項研究，292 例患者）：
* **技術成功率（Technical success rate）：** **99.2%**
* **完全影像完全緩解率（Complete radiological response）：** **94.9%**
* **功能性腫瘤臨床症狀緩解率（Clinical response）：** **94.9%**
* **整體不良事件發生率（Pooled AEs）：** **20%**
* **嚴重不良事件發生率（Severe AEs）：** **0.9%**

#### 射頻消融（RFA）與乙醇消融（Ethanol）之比較：

| 評估參數 | 射頻消融（RFA） | 乙醇消融（Ethanol） | 微波消融（Microwave） |
| :--- | :--- | :--- | :--- |
| **胰島素瘤 pooled clinical success** | **95%** | 77% | 資料不足 |
| **Non-functioning pNET pooled clinical success** | **85%** | 76% | 資料不足 |
| **Complete radiological response** | **87%** | 60%–88% | 資料不足 |
| **胰島素瘤 total adverse-event rate** | 25% | 32% | 資料不足 |
| **Non-functioning pNET total adverse-event rate** | 26% | 27% | 資料不足 |
| **最常見 severe adverse event** | Fluid collection 2% | Pancreatitis 8% | 資料不足 |
| **Recurrence rate** | **17%** | 尚未明確界定 | 資料不足 |
| **Evidence level** | Prospective multicenter 與 retrospective；RCT 進行中 | Prospective multicenter 與 retrospective | Case series |

#### 講者警示與臨床警告：
1. **MEN1 數據極度匱乏：** 上述消融數據多來自偶發性（sporadic）NETs，**針對 MEN1 患者的專一數據極少**。
2. **非標準治療：** EUS 消融**絕非目前標準治療（not standard of care）**，且高度依賴操作者的技術經驗。
3. **復發與併發症：** 投影片列出的 RFA recurrence rate 為 **17%**；最常見 severe adverse event 則分別列為 ethanol ablation 的 **pancreatitis 8%** 與 RFA 的 **fluid collection 2%**。講者並指出消融後復發風險高於切除。不過這些數字來自異質且以 sporadic pNET 為主的研究，不能直接當作 MEN1 專屬估計值。
4. **適用對象：** 目前僅建議嚴格保留給高齡、無法耐受手術（non-operative candidates）、或病灶位於胰頭若手術必須做高風險 Whipple 但患者極力拒絕大手術者。

---

### MEN1 相關 DP-NET 之全身性治療與體抑素類似物（SSA）考量

講者在演講尾聲簡要補充了晚期或無法切除之十二指腸與胰臟神經內分泌腫瘤的全身性治療（Systemic therapies）：

#### 體抑素類似物（Somatostatin Analogs, SSAs）

* **藥理特性：** lanreotide 與 octreotide 在神經內分泌腫瘤中主要發揮**抑制腫瘤生長（cytostatic）**的作用。
* **適應症：** 是偶發性與家族性晚期 NETs 的標準第一線治療（參照 CLARINET 試驗數據）。
* **MEN1 預防性使用的爭議：** 義大利小型回顧性研究提示，對無症狀小腫瘤患者給予長效型 SSA，可能延緩進展；但講者與投影片都強調，MEN1-specific evidence 品質有限，且沒有前瞻性 randomized controlled trial 證實可預防轉移。

#### 高昂醫療藥費的現實衝擊

講者特別提出醫療經濟學上的沉重考量：
* 在美國，光是 **1 個月劑量的 SSA 藥物本身費用即超過 $4,000 美元**。
* 若加上醫療院所向保險公司申報的注射與管理費用，**每月帳單經常超過 $10,000 美元**。
* **臨床倫理反思：** 對於需要終身用藥的年輕 MEN1 患者，在缺乏高等級前瞻性實證（prospective RCT evidence）支持下，是否能合理化讓患者承受數十年如此巨大的財務負擔？這是在診所開立長期 SSA 藥方時必須深思的問題。

---

### 現場問答

#### Q1：針對多發性胰臟病灶的青年胰島素瘤患者，是否有更佳的影像定位方式以避免全胰切除？

**Ashley 醫師（現場專家提問）：**
我想強調一點，當我們遇到非常年輕的 MEN1 患者，胰臟內長了許多個微小病灶，其中只有一顆是胰島素瘤，但傳統影像無法分辨時，為了保護患者免於接受全胰切除（Total pancreatectomy）甚至 Whipple 手術，exendin-4 PET 掃描的效果真的非常卓越。雖然在美國不普及，但在國外某些中心費用非常便宜，例如印度 Chandigarh 中心，上次我轉介的患者只花了 $24 美元。這能幫助年輕患者精準切除單一病灶、保住胰臟。

**Omair A. Shariq 醫師答覆：**
Shariq 醫師同意 Ashley 的補充。在梅奧醫院，因為過去沒有 exendin-4 PET，主要依賴侵入性的 SACST；後者也高度依賴介入放射團隊的經驗。若 exendin-4 PET 能更廣泛取得，可能成為這類多發病灶定位困境的重要非侵入性工具。

#### Q2：十二指腸胃泌素瘤的手術策略為何？以及 SSTR PET/CT 與 PET/MRI 如何選擇？

**Dana Erickson 醫師（梅奧醫院）：**
請 Shariq 醫師從外科角度評論一下 MEN1 患者十二指腸病灶（胃泌素瘤）的處置？第二個問題是，臨床上何時該選擇 DOTATATE PET/MRI，何時選擇 PET/CT？

**Omair A. Shariq 醫師答覆：**
關於十二指腸病灶，這在學界一直存在高度爭議：
1. **十二指腸 gastrinoma：** proton pump inhibitors（PPIs）能有效控制 Zollinger-Ellison syndrome 的胃酸過多症狀，但無法消除腫瘤的潛在轉移風險。有些德國外科團隊主張 Whipple 可提供最持久的腫瘤控制，代價則是重大手術 morbidity。講者引用的長期資料顯示，即使已有區域淋巴結轉移，10–15 年存活率仍約 **90%–95%**；因此目前沒有單一共識，多數患者仍以 PPI 控制，僅在較高風險特徵下討論手術。
2. **PET/CT vs. PET/MRI：** 從外科手術規劃角度來看，**PET/CT 在解剖結構細節（anatomical roadmap）與手術路徑評估上稍微更有幫助**。但在病灶偵測的敏感度（sensitivity）方面，兩者在文獻上的表現是相當且非常接近的。

#### Q3：除了腫瘤大小之外，是否有新的生物標記能預測 MEN1 胰臟腫瘤的惡性轉移潛能？

**現場聽眾提問：**
追蹤 MEN1 的胰臟神經內分泌腫瘤時，我覺得 MEN1 比 VHL（Von Hippel-Lindau 症候群）難處理許多。VHL 患者我們可以很明確觀察生長速度來決定切除。但 MEN1 胰臟滿是腫瘤，我根本不知道哪一顆最終會發生轉移。有時患者只是漏掉了一年沒照影像，再回來時整個肝臟已經轉移滿了。未來是否有任何新的生物標記（biomarkers）或預測工具，能幫我們預測哪一顆腫瘤會轉移？

**Omair A. Shariq 醫師答覆：**
你完全切中了所有照顧 MEN1 患者的臨床醫師心中最大的挫折與痛點。
* **研發中的新興領域：** 目前荷蘭烏特勒支（Utrecht）團隊與美國 MD 安德森癌症中心（MD Anderson）正積極研究**血清多元胺標記（blood-based polyamine signature）**與**代謝組學標記（metabolomic signatures）**。但這些目前都還處於非常初步的研究階段，尚未能運用於臨床。
* **目前的聖杯（Holy Grail）：** 尋找一個能精準預測「哪一顆微小腫瘤具備轉移能力」的生物標記，是 MEN1 領域的聖杯，但遺憾的是我們至今仍未擁有。
* **基因突變類型的預測力：** 我們過去曾嘗試分析基因型，探討帶有截短突變（truncating mutations）的患者是否更容易發展出侵襲性轉移疾病，但分析結果顯示完全沒有清晰的預測訊號（no clear signal）。因此短時間內，我們仍需仰賴密切的影像監測。

#### Q4：過去曾宣稱能預測神經內分泌腫瘤的 mRNA 循環標記（如 NETest）目前在 MEN1 的應用進展？

**現場聽眾提問：**
大約四到八年前（好像在芝加哥的會議上），曾有生技公司推出一套血液標記面板（mRNA panel），宣稱能解決這個難題。後來似乎就沒有太大聲音了。請問目前最新進展如何？為什麼我們一直無法開發出更好的生物標記？

**Omair A. Shariq 醫師答覆：**
您提到的應該是 **NETest（一種血液 mRNA 簽章檢測）**。
* **偶發性腫瘤 vs. MEN1 的困境：** NETest 在**偶發性（sporadic）神經內分泌腫瘤**中確實展現過相當有前景的數據。然而，它在 MEN1 患者身上遇到了極大的瓶頸。
* **多發性病灶的訊號稀釋假說：** Shariq 醫師推測，MEN1 全胰臟的多發性微小 NET 可能產生背景訊號，使真正高風險病灶的訊號被 **diluted out**。他同時明確表示自己不了解 NETest 最新資料，且相關結果尚未公開；因此這段應視為現場假說，不能寫成已證實的失敗機轉。