# 未分化甲狀腺癌管理的新進展（Recent Advances in the Management of Anaplastic Thyroid Cancer）
- **會議／場次：** ENDO 2026｜MTP03
- **短講：** 3191496-2771529 — Recent Advances in the Management of Anaplastic Thyroid Cancer
- **講者：** Maria E. Cabanillas, MD
## 整理稿
### 從幾個月存活期走向「total therapy」
Maria E. Cabanillas 醫師是 MD Anderson Cancer Center 的內分泌腫瘤專家，主要照顧需要全身性治療的進階甲狀腺癌。她說明，本場會談及多項未核准標示或仿單外使用；這不代表每一項藥物都未獲 FDA 核准，而是 ATC 的許多實際組合與治療時序仍主要依賴 NCCN 建議、臨床試驗及專科中心經驗。投影片揭露其顧問／諮詢合作包括 Bayer、Exelixis、Lilly、Novartis、Thryv 與 Fore，試驗資助包括 Merck、Genentech 與 Exelixis。
**未分化甲狀腺癌（anaplastic thyroid cancer, ATC）**罕見但致命；美國每年約 **800–1,000 例**。因甲狀腺鄰近氣管、食道及頸動脈，腫瘤快速長大時可很快造成呼吸與吞嚥障礙，多數患者在診斷時已無法做有意義的完整切除，約一半已有遠端轉移。歷史中位整體存活期（overall survival, OS）僅約 **3–6 個月**。
MD Anderson 自 2011 年建立 **FAST（Facilitating Anaplastic Thyroid Cancer Specialized Treatments）**多專科團隊。投影片的 2000–2019 年院內世代資料顯示，中位 OS 從 FAST 前 2000–2013 年的 **0.67 年**，上升至 2014–2016 年的 **0.88 年**與 2017–2019 年的 **1.31 年**；後期同時導入標靶治療、免疫治療與 neoadjuvant therapy，因此這是照護模式與治療工具共同演進的世代比較，不應解讀為單一措施的因果效果。
### 生物學、常見突變與分期
ATC 常由分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）進一步去分化而來，會保留母細胞的早期 driver mutation，再累積 **TERT promoter、TP53、CDKN2A/B、EIF1AX、AKT、PTEN** 等晚期事件。例如，帶 **BRAF V600E** 的 papillary thyroid cancer（PTC）可演化成同樣帶 BRAF V600E 的 ATC，兩種組織甚至可相鄰存在。
ATC 的 PD-L1 表現與 tumor mutation burden（TMB）一般高於 DTC，但個別差異很大。講者指出，雖投影片引用的資料可見 TMB 約 6 mut/Mb，她的臨床病例平均更常約 **2–3 mut/Mb**。免疫檢查點抑制劑單藥反應率約 **19%**，對如此快速的癌症仍不足，因此她傾向把免疫治療與標靶治療或另一種免疫治療併用。
常見基因分布約為 **BRAF V600E 40%**、**RAS 約四分之一**，另有 NF1；腫瘤也常累積 TP53、TERT、PIK3CA、PTEN、RB1、CDKN2A 等事件。RAS 在良性甲狀腺結節亦可能出現，不能單憑 RAS 判定惡性；但在已確診 ATC 的情境中，講者認為 RAS-mutant 病例通常格外棘手。
所有 ATC 都屬 **AJCC Stage IV**：Stage IVA 侷限於甲狀腺；Stage IVB 可侵犯甲狀腺外或頸部淋巴結，但沒有遠端轉移；Stage IVC 則已有遠端轉移。早期群體資料顯示，Stage IVC 若依序耗時完成手術、放療與傳統化療，中位 OS 僅 **4.9 個月**；這項關聯也可能反映病例選擇與治療延誤，重點是不能因局部治療而錯失控制全身病灶的時機。
### 診斷必須以「ATC pace」完成
確診後要同時完成分期、可切除性評估與 **BRAF status**，目標約一週內得到方向。快速方法包括 **BRAF V600E immunohistochemistry（約 24 小時）**、單基因 PCR（約 24 小時）及 liquid biopsy／circulating cell-free DNA（約 **3–10 天**）。液態切片可補充組織不足，但不能取代完整組織 NGS。
講者把現代治療比擬急性白血病，分為三段：先以 **induction** 快速 cytoreduction 並管理抗藥性 clone；反應後以 **consolidation** 手術及／或放療處理殘存局部病灶；最後以 **maintenance** 延長控制。ATC 的關鍵不是依序把每個治療做完，而是在極短時間內完成分子分類，並把全身治療、局部治療與下一步鞏固策略視為同一套 total therapy。
### BRAF V600E：快速誘導與抗藥性管理
對 Stage IVB／IVC 的 BRAF V600E-mutant ATC，講者先使用 **Dabrafenib 150 mg bid + Trametinib 2 mg daily**。症狀與氣道壓迫常在數天內改善；投影片病例顯示，一名幾乎需要 tracheostomy 的患者在一個月後氣道顯著打開。
Subbiah 等人的更新資料納入 36 人，Dabrafenib＋Trametinib 的 ORR 為 **56%**（CR 8%、PR 47%、SD 31%、PD 11%），中位 OS **14.5 個月**（95% CI 6.8–23.2），24 個月 OS 率 **31.5%**。但中位 PFS 約 **6.7 個月**，說明單靠 kinase inhibition 的反應常不持久。
抗藥性可來自腫瘤異質性與新 clone。講者展示一例在治療後進展的頭皮轉移，進展檢體新增 **NRAS p.Q61K** 與 **AKT2**。她的策略是在啟動 BRAF／MEK inhibition 約 **2–3 週後加入 Pembrolizumab**，希望趁早處理不帶 BRAF 或已產生次級事件的細胞。這是講者的 total-therapy 策略；「加入免疫治療即可阻止所有抗藥性」並未被證實，臨床上仍會發生進展。
### DTP 多中心第二期試驗與鞏固治療
2025 ASCO 公布的多中心第二期試驗評估 neoadjuvant **Dabrafenib＋Trametinib＋Pembrolizumab（DTP）**，參與中心包括 MD Anderson、University of Michigan、Cleveland Clinic、University of Utah、Mayo Clinic 與 Stanford。39 名可評估患者中，術前 PR **72%（28/39）**、SD **15%（6/39）**、PD **13%（5/39）**；手術結果為 R0 **59%（23/39）**、R1 **15%（6/39）**、R2 **3%（1/39）**、未手術 **23%（9/39）**。
中位 OS 為 **18 個月**（95% CI 12.6–NR），相較投影片指定的歷史中位 OS 9.6 個月達到預設門檻（P<0.025）；中位 PFS **14 個月**（95% CI 6.3–19.1）。投影片顯示 OS 率為 **1 年 71%、2 年 44%**，PFS 率為 **1 年 59%、2 年 33%**。
若腫瘤退縮，團隊通常在 **3–6 個月**內評估手術，儘量接近 3 個月。手術後可依分期與風險加做約 **60 Gy** 頸部放療。手術標本中，約 **67%** 達到 ATC complete pathologic response；其中位 OS 尚未達到，1 年與 2 年 OS 分別為 **89%**與 **69%**。仍有 ATC residual disease 者中位 OS **12 個月**，1 年與 2 年 OS 分別為 **50%**與 **30%**（log-rank P=0.018）。這是重要的預後關聯，但尚不足以單獨決定誰可減少或停止後續治療。
### 病例一：BRAF-mutant Stage IVB
一名 66 歲男性有 lymphoma 與 melanoma 病史，左上縱膈 paratracheal lymph node 增大至 **4.5 × 2.7 cm**，造成 dysphagia、hoarseness 與氣管偏移；病理為 ATC，BRAF IHC 陽性。他接受 Dabrafenib＋Trametinib，隨後在試驗中加入 **Pembrolizumab 200 mg IV Q3W**。治療副作用包括 fever／chills（Dabrafenib 降至 **100 mg bid**）、incidentally found pulmonary embolism（Lovenox）及 thyroiditis。
3.5 個月後完成 left lobectomy 與 central neck dissection。甲狀腺僅見 chronic lymphocytic thyroiditis、沒有殘存 ATC；四顆淋巴結中一顆有 **0.6 cm PTC**。他於術後 5 天重啟 Dabrafenib＋Trametinib，放療時暫停，並接受 Carboplatin＋Paclitaxel concurrent radiation，共 **60 Gy／30 fractions**；其後完成兩年 Pembrolizumab。診斷五年後仍 NED，投影片稱為「likely cured」，但這是個案的長期結果，不能保證其他患者也可治癒。
### BRAF-negative Stage IVB：局部多模式治療後的 adjuvant Pembrolizumab
沒有 BRAF V600E 且 disease confined to neck 時，若可切除就先爭取 R0／R1 surgery；不可切除則直接做 external-beam radiation 加 radiosensitizing chemotherapy。Mayo Clinic 的 22 名 Stage IVB multimodal-therapy 世代中，中位 PFS／OS 分別為 **9.4／22.4 個月**，顯示復發仍常見。
MD Anderson 於 2025 年發表 Stage IVB upfront multimodal therapy 後使用 adjuvant Pembrolizumab 的資料。分析包含 16 名 adjuvant-Pembrolizumab 患者與 16 名 age- and treatment-matched historical controls；復發率為 **3/16（19%）對 14/16（82%），P<0.001**，OS 與 PFS 曲線比較的 P 值分別為 **0.002**與 **0.005**。這是小型、非隨機且使用歷史對照的研究，不能把差異直接等同於確定因果效果。團隊建議在放療完成後 **4–6 週內**啟動 Pembrolizumab，持續 **1–2 年**。
病例二是一名 64 歲女性，已有 30 年 thyroid nodule 病史，6.4 cm 腫塊侵犯氣管左壁並貼近 carotid artery 與 prevertebral fascia。她因 COVID-19 延遲一個月就醫後變成 unresectable，接受 elective tracheostomy、Carboplatin＋Paclitaxel chemoradiation；因 drug-induced liver injury 改為 Cisplatin，另發生 pulmonary embolism。放化療一個月後開始 adjuvant Pembrolizumab，共兩年；四年時仍 NED。
### BRAF-negative Stage IVC：同時控制頸部與遠端病灶
Stage IVC 最棘手之處，是頸部腫瘤可能先造成窒息，遠端轉移也會致命。病例三為 56 歲女性，右側 thyroid mass 合併大型右下肺轉移。她先接受頸部 **Quad Shot：1,500 cGy／4 fractions／2 days**，以極短療程爭取局部控制而不延誤全身治療。BRAF V600E IHC 陰性；組織 NGS 顯示 **NRAS p.Q61R 44%、TERT promoter c.-124C>T 42%、TP53 p.R273C 47%、TMB 1 mut/Mb**。
放療後使用 **Lenvatinib＋Pembrolizumab**，三個 cycles 後頸部與肺部病灶明顯退縮，遂接受 right lobectomy＋isthmusectomy。病理沒有殘存 ATC，只剩部分具活性的 well-differentiated follicles，RAS Q61 IHC 陽性，淋巴結 **0/5**。
Lenvatinib 單藥在美國 ATC 試驗中表現不佳：34 人 full analysis set 的 ORR 約 **2.9%（1/34）**，中位 PFS **2.6 個月**、中位 OS **3.2 個月**，試驗因 futility 提前停止。投影片另列 interim set 1/20＝5%，因此 **5%** 只適用 interim set，不能直接套用全分析集。
Lenvatinib＋Pembrolizumab 的兩組第二期資料顯示 ORR 約 **52%**與 **38%**，中位 OS 約 **11 個月**與 **11.4 個月**。投影片的 trial label、response table 與 survival-analysis denominator 在不同頁面並不完全一致（可見 n=24、25、27），因此不把各數字過度歸屬為單一一致分析集。講者並強調，ATC 容易出血，antiangiogenic therapy 可能增加 bleeding／fistula 風險；一組資料有 **68%**患者以降低劑量 Lenvatinib 起始。這些小型非隨機資料是有希望的訊號，不等於已證實可把所有患者存活期提升到 11 個月以上。
### Dual immunotherapy 與 2026 NCCN 的臨床取捨
Ipilimumab＋Nivolumab 的第二期非隨機試驗只有 10 名 ATC 患者，ORR **30%（3/10）**、clinical benefit rate **50%（5/10）**，中位 PFS **4.3 個月**；追蹤中位數 22.2 個月時，中位 OS 尚未達到，12 與 24 個月 OS 率皆為 **56%**。曲線出現長尾，表示少數 responder 可能得到持久控制，但樣本太小，尚不能推估穩定的真實中位 OS。
講者展示 2026 NCCN systemic-therapy 表格並加入個人註記。她認為 BRAF V600E-mutant disease 不宜只給 Dabrafenib／Trametinib 或 Encorafenib／Binimetinib而完全忽略免疫策略；RET fusion 或 NTRK fusion 的單一標靶也可能反應短暫，若使用應密切評估並在窗口內考慮手術。對 metastatic non-BRAF disease，表格列出 **Lenvatinib＋Pembrolizumab**與 non-RAS tumor 的 **Ipilimumab＋Nivolumab**等選項。這些是依基因、分期、可切除性及患者風險個別化選擇，並非所有 ATC 都適合相同組合。
### 維持期與現場問答
維持治療要多久仍是最大未知數。團隊常在兩年後停 Pembrolizumab，但擔心部分晚期復發是否與停藥相關；有些患者又因無法耐受而必須停止 Dabrafenib＋Trametinib。Sarah Hamidi 醫師正在分析哪些完成 neoadjuvant therapy、手術且達 ATC complete pathologic response、又沒有遠端病灶的患者可能安全停藥。現階段不能用病理完全反應作為自行停藥的充分條件。
對「PTC 合併 anaplastic component」的提問，講者回答應以 **ATC**的最高風險方式治療，因其 PTC 成分通常已取得或正在取得晚期基因事件，生物學行為不能視為一般 PTC。
監測方面，講者使用 **Signatera tumor-informed ctDNA**，約每三個月檢測一次。陽性時高度懷疑復發，應快速尋找影像病灶；陰性卻不能排除復發，肺部或腦部復發尤其可能出現 false negative。因此 ctDNA 是影像追蹤的補充，而不是替代。即使深度緩解、病理完全反應或 ctDNA 陰性，都不能取消規律的臨床與影像監測。