# 進階甲狀腺癌的標靶治療（Targeted Therapy in Advanced Thyroid Cancer）

- **會議／場次：** ENDO 2026／MTP33
- **短講：** Targeted Therapy in Advanced Thyroid Cancer
- **講者：** Lori J. Wirth, MD

## 整理稿

### 何謂進階甲狀腺癌，以及為何分子標靶已改變治療版圖

Lori J. Wirth 醫師以 medical oncologist 的視角說明，進階甲狀腺癌（advanced thyroid cancer）不是單一組織型態，而是一群已不能只靠放射性碘（radioactive iodine, RAI）與 TSH suppression 處理的疾病。依 American Head and Neck Society 與 International Thyroid Oncology Group 以 modified Delphi process 建立的共識，這個範疇包括初診即 bulky、invasive 或 inoperable 的頸部／局部區域疾病、可解剖辨識的復發、遠端或縱隔轉移、生化或結構體積倍增時間短於 6 個月、無法再切除的 gross residual disease、poorly differentiated 或其他 aggressive histology、RAI non-avid／unresponsive disease、腫瘤範圍對重要結構構成立即威脅，以及 anaplastic thyroid cancer。

二十年前，甲狀腺癌缺少有效 systemic therapy；multikinase inhibitors（MKIs）與分子定序出現後，情勢完全改變。超過一半的進階病例帶有可能直接用藥的 driver alteration。PTC 常見 **BRAF V600E**，也可見 RET、NTRK、ALK fusion 與 RAS mutation；ATC 可見 BRAF V600E、RAS 或 kinase fusion；MTC 常由 RET mutation 驅動；FTC 常見 RAS mutation 或 PAX8/PPARG fusion。Oncocytic thyroid cancer 雖常見 LOH 與 mitochondrial complex I alteration，目前仍缺乏明確可直接標靶的 driver。講者認為 RAS inhibitor 的發展值得期待，但在甲狀腺癌仍屬未來研究方向。

本講以兩個病例呈現 genotype、histology、natural history 與 treatment sequencing 如何共同決定治療：第一例是 BRAF V600E-positive、RAI-refractory 且局部復發與遠端轉移的 PTC；第二例是 CCDC6-RET fusion-positive、初診即 bulky、inoperable 的年輕 PTC 患者。

### 病例一：從高風險 tall-cell PTC 到 RAI-refractory disease

患者於 2014 年、60 歲時因左頸腫塊就醫。超音波顯示 1.7 cm 可疑左側甲狀腺結節與最大 2.1 cm 的左側 lateral nodes，FNA 證實 PTC。患者接受 total thyroidectomy、bilateral central 與 left lateral neck dissection；病理為 **tall-cell variant PTC**，伴 minimal extrathyroidal extension、lymphovascular invasion 與 perineural invasion。中央區 4/15 顆、外側頸部 7/31 顆淋巴結陽性，最大轉移淋巴結 4.6 cm 並有 extranodal extension，BRAF V600E IHC 陽性。

患者進入 **ASTRA randomized phase 3 trial**，以 2:1 接受 selumetinib 75 mg twice daily 或 placebo 4 週，於第 29、30 天給 rhTSH 0.9 mg IM，第 31 天給 100 mCi（3.7 GBq）RAI，試驗藥再延續 5 天。18 個月 complete response rate 為 selumetinib 組 40%（62/155）、placebo 組 38%（30/78），OR 1.07（95% CI 0.61–1.87；P=0.8205），為陰性試驗。重要限制是納入條件未依 RAS 或 BRAF 等基因型篩選；其價值主要在提供高風險 DTC 自然病程的前瞻性 benchmark。

患者於 2015 年接受 100 mCi RAI，5 天後 whole-body scan 只有 bilateral thyroid-bed uptake，suppressed Tg 維持低於 1 ng/mL。2017 年左側 lateral neck 復發並接受 revision surgery；9 個月後再次復發，diagnostic whole-body RAI scan 已呈陰性，第二次 revision surgery 的病理只見 tall-cell PTC 沉積於 fibroadipose／connective tissue，沒有可辨識的 lymph-node tissue，確認疾病已具明顯侵襲性與 RAI-refractory 特徵。NGS 顯示 **BRAF V600E、TERT promoter C228T 與 CIC E1366K co-mutations**。

### 第一線 lenvatinib：以證據強度與疾病負荷決定，而非只看可標靶基因

2019 年患者已有 locoregional recurrence 與 metastatic disease：左側 cervical adenopathy 最大 3.4 cm、lung nodules 最大 1.4 cm、gastrohepatic nodal conglomerate 3.0 cm，suppressed Tg 4.6 ng/mL。團隊選擇 **lenvatinib**。治療最初兩週出現難以控制的 hypertension，需 cardio-oncology 協助、三種 antihypertensives 與 dose reduction；首次 restaging 時腫瘤測量值下降 **61%**，達 RECIST v1.1 partial response，Tg 降至 2.7 ng/mL。

講者解釋，帶有 BRAF V600E 不代表第一線必然要用 dabrafenib + trametinib。2025 ATA Recommendation 70 對 progressive BRAF V600E-positive RAIR DTC，仍以 MKI 證據為主要基礎；BRAF-directed therapy 可在不適合 lenvatinib 時考慮作第一線，或在一種以上 MKI 進展／無法耐受後使用。這項選擇不是 head-to-head trial 的結論，而是不同證據層級的比較：SELECT phase 3 中 lenvatinib median PFS 約 **19 個月**、ORR **65%**，而當時 NCCN randomized phase 2 的 dabrafenib monotherapy 與 dabrafenib + trametinib 資料，median PFS 約 11 與 15 個月、ORR 約 35% 與 30%。

一項 ASCO 2026 發表的 real-world comparison 亦呈現 first-line lenvatinib 較佳的關聯：median rwPFS 17.0 vs 6.2 個月（HR 0.34；95% CI 0.18–0.62；P=0.00023），median rwOS 70.7 vs 37.8 個月（HR 0.44；95% CI 0.28–0.69；P=0.00022）。<u>這是觀察性 real-world evidence，不能取代隨機 head-to-head trial；講者的結論是目前整體證據仍支持適合使用 lenvatinib 的患者以其作第一線，而不是宣稱所有 BRAF V600E-positive 病例都只有單一正確選項。</u>

### 寡進展、第二線 dabrafenib + trametinib 與第三線 cabozantinib

患者在 lenvatinib 上維持 response **48 個月**。2023 年出現單一 thoracic vertebral metastasis 的 oligoprogression；團隊暫停 lenvatinib、以 SBRT 處理該病灶後恢復原治療，又取得 7 個月 disease control，直到 left styloid parapharyngeal mass 明確進展。這說明對其餘病灶仍受控制的選定病例，局部處理寡進展可延長有效 systemic therapy 的使用時間。

2024 年 1 月改用 **dabrafenib 150 mg twice daily + trametinib 2 mg once daily**。國際 randomized phase 3 trial 納入先前接受 1–2 種 VEGFR-targeted therapy 後進展的 BRAF V600E-positive RAIR DTC，以 2:1 比較 D+T 與 placebo。D+T ORR 為 **57.4%（58/101）**，placebo 為 3.8%（2/52）；median PFS 12.8 vs 3.7 個月，HR 0.38（95% CI 0.25–0.57；P<0.001）。Interim OS 為 D+T 尚未達到、placebo 25.9 個月，HR 0.66（95% CI 0.36–1.19；P=0.083）。31 名 placebo progression 患者中有 30 名 crossover，因此 OS 曲線雖有趨勢，當時仍未達統計顯著。

患者在 D+T 上維持 response 22 個月，但有 persistent **pyrexia syndrome**。講者提醒，phase 3 thyroid-cancer study 中具臨床意義的 pyrexia 約見於 50%；個別患者可能高燒至 103–104°F，甚至以 sepsis physiology 進入 ICU，因此 gene-specific targeted therapy 不必然比 MKI 容易耐受。

之後 T7、T10 等多處 vertebral metastases 進展，D+T 停用、病灶接受 SBRT，近期開始第三線 **cabozantinib**。COSMIC-311 支持 cabozantinib 用於先前治療後的 RAIR DTC；雖 ORR 約 12%，PFS benefit 仍可能帶來重要的疾病控制。這位患者已走過 12 年以上病程，關鍵不是追求每一線都快速縮瘤，而是以不良事件管理、局部治療與合理 sequencing 延長每一段有效控制。

### 病例一現場討論：標靶抗藥性與最佳順序仍待更多資料

Lara Boucai 醫師詢問：高度特異的 BRAF-directed therapy 與 MKI 各自造成的 acquired resistance 是否不同，以及一種治療進展後能否用另一種克服。Wirth 醫師指出，D+T 後已在進展病灶看到原始 NGS 不存在的 RAS mutation，也可能在同一患者出現多個 acquired resistance mechanisms；這使下一個精準標靶的選擇非常複雜。

目前沒有前瞻 trial 直接回答 D+T resistance 後使用 lenvatinib 的效果，real-world evidence 將是重要補充。另一方面，較低 tumor burden 時較早使用 lenvatinib，往往可見較深且持久的 response。新一代 BRAF inhibitor 仍在研發；在更成熟的比較資料出現前，不能把目前 sequencing 說成已經定論。

### 病例二：年輕、放射線暴露與 CCDC6-RET fusion 的典型線索

第二位患者為 23 歲男性，16 歲因 aplastic anemia 接受 bone-marrow transplant，conditioning 包含 chemotherapy 與 total-body irradiation。之後一年逐漸出現 cough、dyspnea on exertion 與 dysphagia，最後因新發右頸腫塊就醫。CT 顯示從 level 6 延伸至 level 1 的 bulky bilateral adenopathy、雙側 thyroid diffuse infiltration、腫瘤 360 度環繞 trachea 並造成明顯 narrowing，初診評估無法切除。

右側頸部 core biopsy 為 PTC，但具有 multinodularity、prominent fibrosis、extensive lymphatic invasion，BRAF IHC 陰性。年輕、既往 radiation exposure、bulky disease 與這類 histology 都提示 kinase-fusion-driven cancer；RNA-based NGS 證實 **CCDC6-RET fusion**。CCDC6 的 coiled-coil domain 使融合蛋白 homodimerize，持續活化 RET kinase domain 與 MAPK pathway，驅動 proliferation 與 growth。

Pekova 等人的 93 例、年齡 6–20 歲 cohort 中，56% 帶有 fusion；RET fusion 約占全體 26%，NTRK fusion 亦是主要類別。多樣的 5′ fusion partner 也代表檢測不能只依賴有限靶點的 DNA PCR；臨床上需選擇能可靠捕捉 fusion transcript 的 assay，例如 RNA-based NGS。

### Neoadjuvant selpercatinib：極高反應率不等於治療已經結束

因疾病不可切除，團隊以 neoadjuvant intent 開始 **selpercatinib**，患者兩週內即有臨床改善。LIBRETTO-001 的 treatment-naïve RET fusion-positive thyroid-cancer subgroup（n=24）中，IRC-assessed ORR 為 **95.8%**（95% CI 78.9–99.9），包含 CR 20.8%（5/24）、PR 75.0%（18/24），另 4.2% 為 stable disease；所有可評估患者都有某種程度的 tumor shrinkage。中位追蹤 24.9 個月時 median PFS 尚未達到；slide 所示 PFS estimate 約為 1 年 95.2%、2 年 87.3%、3 年 65.5%。

2025 ATA Recommendation 68 對 progressive RET fusion-positive RAIR DTC，建議 first-line RET-targeted therapy；可用藥包括 **selpercatinib** 或 **pralsetinib**。兩者設計上都可抑制 wild-type RET、oncogenic RET mutations 與 V804X gatekeeper alteration，同時盡量減少 VEGFR2/KDR off-target inhibition。這能避免舊型 RET-active MKI 因 VEGFR2-related toxicity 而無法達到充分 RET blockade 的部分限制。

患者接受 selpercatinib 11 個月後症狀完全消失、影像顯著縮小，但仍有 bilateral lateral／central neck nodes、bilateral thyroid-bed 與 tracheoesophageal-groove residual disease。已知 adverse events 包括 QTc prolongation；本例因此 dose reduction，治療前與治療中均需 EKG monitoring。患者也出現 erectile dysfunction，使用 sildenafil 後改善。這段病程顯示高 ORR 與明顯症狀改善仍不代表所有殘留病灶已消失。

### 尚待執行的 staged surgery、redifferentiation 與長期策略

患者過去 6 個月影像 response 已進入 plateau。團隊當下的計畫是 staged surgery，而非已完成手術：先做 right central/lateral neck dissection 與 right hemithyroidectomy，兩次手術之間以 selpercatinib 維持控制，再於數月後處理左側，並盡一切可能保留 bilateral recurrent laryngeal nerves。

後續也規劃恢復 selpercatinib 作 redifferentiation，再接首次 adjuvant RAI。其生物學假說是 RET-fusion-driven MAPK activation 抑制 differentiation-gene expression 與 sodium-iodide symporter；阻斷驅動訊號可能恢復 iodine uptake。講者引用一名 6 歲 RET fusion-positive、metastatic RAIR DTC 女童以 selpercatinib 後再接受 RAI 的 case report，但也明確表示成人族群不太可能有大型 phase 2 trial，仍需 registry 與更多病例建立證據。

對這位 23 歲患者而言，目標不是只走 12 年的「marathon」，而是 ultramarathon。Kinase-fusion-positive thyroid cancer 對 RET、NTRK、ALK 或 ROS1 gene-specific therapy 的反應可很深；BRAF fusion drug、neoadjuvant RET inhibition、redifferentiation，以及進展後 MKI 的角色與最佳 sequencing，仍有許多未解問題。<u>目前應把 staged surgery 與 redifferentiation 視為此患者經多專科評估後的個別化計畫，不能從單一病例推論為所有 bulky RET-fusion PTC 的標準流程。</u>