# 庫欣氏症候群術後 adrenal aftermath：術後腎上腺功能不全與糖皮質激素撤退症候群

- **會議／場次：** ENDO 2026／MTP39
- **短講：** Adrenal Aftermath: Postoperative Adrenal Insufficiency and Glucocorticoid Withdrawal Syndrome Following Surgery for Cushing Syndrome
- **講者：** Guido Di Dalmazi（University of Bologna / IRCCS S. Orsola Policlinic）

## 整理稿

### 演講開場與主題簡介
主講人為義大利博洛尼亞大學（University of Bologna）暨 IRCCS S. Orsola Policlinic 的 Guido Di Dalmazi 醫師。本場 Meet the Professor 專家面對面講座主題為內源性庫欣氏症候群（Cushing syndrome）手術後所面臨的「腎上腺後遺症（adrenal aftermath）」，重點聚焦於**術後腎上腺功能不全（postoperative adrenal insufficiency, AI）**與**糖皮質激素撤退症候群（glucocorticoid withdrawal syndrome, GWS）**。

### 區塊一｜術後腎上腺功能不全：發生率與恢復歷程

#### 1. 術後腎上腺功能不全有多常見？
在評估內源性皮質醇過多症（hypercortisolism）術後發生 AI 的機率時，必須依據疾病的病因與光譜進行分層分析：

*   **庫欣氏病（Cushing disease, CD）**：
    系統性文獻回顧顯示，經蝶竇手術（transsphenoidal surgery, TSS）後的 AI 發生率與「緩解率（remission rate）」幾乎重疊，因為臨床上緩解的定義正是出現低皮質醇血症（hypocortisolemia）及隨之發生的術後 AI。CD 術後整體緩解率約為 **80%**，但各研究間存在相當大的變異性，主因是追蹤時間長短不一，且部分患者屬於晚期緩解（late remission）。在臨床實務中，即使患者術後未立即被判定為緩解，醫師也常會給予糖皮質激素治療，這也會影響統計結果。整體而言，CD 術後 AI 的發生率至少為 80%，甚至可能更高。
    <u>Slides 延伸補充：根據 Stroud et al. (Pituitary, 2020) 收錄 68 項研究（共 5,664 名患者）的系統性回顧，首術後整體緩解率為 80%（95% CI: 77–82%），中位緩解時間為 3.4 個月（範圍 0.2–12.0 個月）。另一項收錄 620 名患者的研究（Valassi et al., JCEM, 2010）指出整體緩解率為 76%（含晚期緩解），其中 20% 緩解患者術後早期呈現正常皮質醇濃度。</u>

*   **單側腎上腺性庫欣氏症候群（Unilateral adrenal Cushing syndrome）**：
    幾乎 **100%** 的患者在單側腎上腺切除術後都會發生 AI，因此所有患者術後皆需接受糖皮質激素替代治療。

*   **雙側腎上腺疾病行單側切除術（Bilateral disease undergoing unilateral adrenalectomy）**：
    文獻數據非常有限。最大型病例系列報導其術後 AI 發生率約為 **56%**，但各研究報導差異極大（最低僅 6%）。

*   **輕度自主性皮質醇分泌（Mild autonomous cortisol secretion, MACS）**：
    術後 AI 發生率介於 **40% 至 65%** 之間。過去由於各界對 MACS 的定義不一（特別是在最新國際指南頒布前），導致研究結果高度異質。2014 年的一項系統性文獻回顧顯示其發生率為 64%；若僅分析單獨以 1 mg dexamethasone suppression test（DST）定義 MACS 的子集，發生率則約為 **50%**。根據歐洲腎上腺腫瘤研究網路（ENSAT）正在進行的大型多中心研究（涵蓋 15 個中心、1,037 名 MACS 患者，其中 357 名接受腎上腺切除術），依據最新指南標準定義下，術後 AI 發生率確定為 **45%**。因此臨床上可估計約 **50%** 的 MACS 患者術後會發生 AI。

#### 2. 病例一與病例二：下視丘-腦下垂體-腎上腺軸（HPA axis）預期恢復時間

*   **【病例一】**：64 歲女性，確診為 ACTH 依賴型庫欣氏症候群（庫欣氏病）。24 小時尿液自由皮質醇（urinary free cortisol, UFC）為正常上限值（upper limit of normal, ULN）的 5.1 倍，深夜唾液皮質醇（late-night salivary cortisol, LNSC）為 3.2 倍 ULN，1 mg DST 後皮質醇為 15.2 µg/dL（420 nmol/L），促腎上腺皮質素（adrenocorticotropic hormone, ACTH）為 95 pg/mL（21 pmol/L）。磁振造影（MRI）顯示 5 mm 腦下垂體腺瘤。主要共病為高血壓與骨質疏鬆症。
*   **【病例二】**：66 歲女性，確診為 MACS。UFC 與 LNSC 均在正常範圍（< ULN），1 mg DST 後皮質醇為 5.9 µg/dL（163 nmol/L），ACTH 測不到（< 5 pg/mL / < 1.1 pmol/L）。電腦斷層（CT）顯示 4.3 × 4.0 cm 單側腎上腺腺瘤（< 10 HU）。主要共病為高血壓與糖尿病。

兩位患者均接受手術並於術後發生 AI。在門診中最常被患者問到的問題是：「**我什麼時候可以停用 Hydrocortisone？**」

現場互動投票結果顯示，大多數聽眾選擇「**MACS 為 2–6 個月，庫欣氏症為 1–2 年**」，這與現有文獻實證高度吻合：
1.  **MACS**：HPA 軸恢復最快，絕大多數患者（高達 98%）最終皆能恢復，中位恢復時間為 **2 至 6 個月**。
2.  **腦下垂體性庫欣氏病（CD）**：HPA 軸恢復率約為 60%–80%（若長期緩解）至 100%（若後續復發），中位恢復時間為 **1 至 2 年**。
3.  **腎上腺性庫欣氏症候群（Adrenal Cushing）**：HPA 軸恢復歷程最為漫長。若觀察窗口設在 5 年，恢復率約 40%；設在 10 年，恢復率可達 60%–90%。中位恢復時間為 **1 至 2.5 年**。

臨床實務上的恢復速度排序為：**MACS 最快（2–6 個月）＜ 腦下垂體庫欣氏病（1–2 年）＜ 腎上腺庫欣氏症（1–2.5 年）**。

<u>Slides 延伸補充：
- 庫欣氏病 HPA 軸恢復文獻總結（Slide 16）：Klose (2004, n=18, 恢復率 67%, 中位時間 2 年)；Ciric (2012, n=86, 恢復率 59%, 中位時間 1.1 年)；Alexandraki (2013, n=131, 恢復率 61%, 中位時間 1.5 年)；Berr (2015, n=54, 5 年緩解率 70%, 中位時間 1.4 年)；Serban (2019, n=61, 5 年緩解率 56%, 中位時間 1.6 年)；Cui (2023, n=140, 恢復率 74%, 中位時間 1.2 年)；van de Ven (2025, n=135, 5 年恢復率 81%, 中位時間 1 年)。
- 腎上腺庫欣氏症與 MACS 文獻總結（Slide 17）：Di Dalmazi (2014 綜論, 庫欣 376 例恢復率 93%/中位 11 個月；MACS 141 例恢復率 98%/中位 6.5 個月)；Berr (2015, 庫欣 26 例, 5 年恢復率 38%/10 年 60%/中位 2.5 年)；Hurtado (2018, 庫欣 51 例整體 88%, 重度中位 1 年/中度中位 2.5 個月；MACS 30 例中位 2.5 個月)；Chacko (2026, 庫欣 143 例中位 1.2 年；MACS 99 例中位 3.9 個月)。影響恢復的主要預測因子包括年齡（不恆定）、生物化學與臨床嚴重程度。</u>

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### 區塊二｜糖皮質激素撤退症候群（GWS）與替代治療管理

#### 1. 病例三與病例四：對照臨床歷程

*   **【病例三】**：54 歲女性（講者口述 55 歲），ACTH 非依賴型庫欣氏症候群（腎上腺源性）。UFC 1.4 倍 ULN，LNSC 1.6 倍 ULN，1 mg DST 後皮質醇 14.3 µg/dL（395 nmol/L），CT 示 3 cm 乏脂性腎上腺腺瘤。病史包括難治性高血壓（6 年）、新發糖尿病、脂質異常、骨質疏鬆症併近期自發性肋骨骨折；精神方面有憂鬱症病史，近數月惡化，並出現新發焦慮、情緒不穩、攻擊性與失眠。體徵呈近端肌肉萎縮、內臟型肥胖、滿月臉/多血症（plethora）與易瘀青。
    *   **術後處置與演變**：接受單側腎上腺切除術，術後發生 AI。給予 Cortisone Acetate 25 + 12.5 mg/d（相當於 **30 mg hydrocortisone equivalent dose**）。術後初期高血壓與情緒有所改善。
    *   **客觀數據變化**：
        *   體重：術前 63 kg ➔ 4 個月 58 kg (-5 kg) ➔ 6 個月 53 kg (-10 kg)。
        *   腰圍：術前 101 cm ➔ 4 個月 91 cm (-10 cm) ➔ 6 個月 93 cm (-8 cm)。
        *   握力（Handgrip strength）：術前 9 kg ➔ 4 個月 10 kg (+1 kg) ➔ 6 個月 12 kg (+3 kg)。
        *   庫欣生活品質量表（Cushing QoL）：術前 18/100 ➔ 4 個月 44/100 (+26) ➔ 6 個月 25/100 (+7)。
    *   **病情轉折**：儘管體重與腰圍持續改善，患者在術後數週內精神狀況劇烈惡化。出現嚴重的「晨間崩潰（morning crash）」，早晨極度難以起床，清晨反覆發作焦慮與憂鬱、避縮行為，並伴隨深度的無力感（asthenia）與食慾不振（hyporexia）。

針對病例三，除了請精神科進行緊急會診外，內分泌科醫師應如何處理？
現場多數聽眾（60%）選擇「**暫時增加糖皮質激素劑量以緩解症狀**」。講者團隊當時亦採取此策略。

*   **【病例四】**：52 歲女性，同樣為 ACTH 非依賴型庫欣氏症候群。UFC 1.6 及 1.8 倍 ULN，LNSC 1.7 及 1.6 倍 ULN，1 mg DST 後皮質醇 15 µg/dL（413 nmol/L），雙側腎上腺腺瘤（左側 3 cm 且 FDG-PET 陽性，右側 5 mm）。共病包括難治性高血壓、同心性心肌肥大、糖耐量異常（IGT）、自發性肋骨骨折。腰圍 150 cm，BMI 42 kg/m²。有些許輕度憂鬱，但無病例三那般嚴重。
    *   **術後處置與演變**：接受左側腎上腺切除術，術後發生 AI。初始給予 Cortisone Acetate 25 + 25 mg（相當於 **40 mg hydrocortisone equivalent dose**），後緩慢減量至 **30 mg hydrocortisone equivalent dose**（依其體表面積屬適當劑量）。然而患者強烈主訴極度疲倦、全身不適（malaise）與嚴重的步行障礙，幾乎無法行走。
    *   **介入措施**：講者團隊將糖皮質激素劑量暫時調高至相當於 **50 mg hydrocortisone equivalent dose**（Cortisone Acetate 37.5 + 25 mg）。數週後複查，患者獲得部分改善，行走能力顯著提升，但仍主訴持續性全身不適，此時血壓控制良好。

針對病例四，下一步處置為何？
現場投票結果呈現分歧：43% 選擇開始減量至生理劑量，24% 選擇將 Cortisone Acetate 更換為 Prednisone，20% 選擇維持劑量並重新評估 HPA 軸。講者團隊最終選擇「**開始將糖皮質激素緩慢減量至生理劑量**」。

#### 2. 如何鑑別腎上腺功能不全（AI）與糖皮質激素撤退症候群（GWS）？
庫欣氏症術後，臨床醫師面臨兩大問題：**腎上腺功能不全（AI）**與**糖皮質激素撤退症候群（GWS）**。
GWS 通常在術後 **3 至 10 天** 內發作，主要特徵為肌痛（myalgia）、肌肉無力、極度疲倦、嗜睡（hypersomnia）、關節痛與情緒波動。GWS 的症狀嚴重程度與 HPA 軸被抑制的程度無直接相關。

由於 GWS 的許多症狀與 AI 重疊，講者提供以下臨床鑑別要點：
1.  **高度提示 AI 的警訊症狀**：若患者出現**低血壓（hypotension）**、**低血鈉（hyponatremia）**、**低血糖（hypoglycemia）**或**嘔吐（vomiting）**，此時發生 AI（甚至是急性腎上腺危機）的機率遠高於單純的 GWS，必須高度警覺。
2.  **劑量脈絡（Dosing context）**：
    *   若患者處於**超生理劑量（supraphysiological doses）**階段（如 50–60 mg hydrocortisone equivalent dose）卻出現症狀，發生 AI 的可能性極低，除非患者存在嚴重腸胃道疾病（如乳糜瀉）、嘔吐腹瀉導致藥物吸收不良，或是未依醫囑服藥。
    *   若患者已減量至**生理劑量或低於生理劑量**（如每日 ≤ 30 mg hydrocortisone equivalent dose，或 10–15 mg/m²/day），出現上述症狀則極有可能是 AI，應立即檢測血壓、電解質與血糖。

<u>Slides 延伸補充：
- GWS 症狀發生率（Slide 31, Snyder 2026, Hochberg 2003, He 2022）：疲倦（Fatigue）、肌痛與關節痛（Myalgias and Arthralgias）、肌肉無力（Weakness）、情緒改變（Mood Changes）、睡眠障礙（Sleep Disturbance）、無法集中注意力（Inability to Concentrate）、頭暈（Light-Headedness）、頭痛、噁心、流汗、工作能力受限等。
- 庫欣氏症、GWS 與 AI 的器官系統症狀對比表（Slide 32）：
  - 腦部：庫欣氏症（情緒與認知障礙、失眠）/ GWS（嗜睡）/ AI（嗜睡）。
  - 心血管：庫欣氏症（高血壓、高凝血狀態）/ AI（低血壓）。
  - 醣類代謝：庫欣氏症（高血糖）/ AI（低血糖）。
  - 腸胃道：庫欣氏症（食慾亢進）/ GWS（食慾不振）/ AI（嘔吐）。
  - 脂肪組織：庫欣氏症（中樞型肥胖、鎖骨上/頸背脂肪堆積）/ AI（體重減輕）。
  - 肌肉骨骼：庫欣氏症（去條件化、骨質疏鬆）/ GWS與AI（肌肉骨骼不適、肌痛、疲倦）。</u>

#### 3. 庫欣氏症術後精神症狀的演變
庫欣氏症患者中，重度憂鬱症（major depression）的盛行率高達 80%（文獻匯整平均約 57%），其中超過半數呈現不典型憂鬱（易怒、食慾亢進、嗜睡、疲倦）。此外，高達 83% 有記憶力受損、66% 有焦慮/恐慌症、30% 有躁症/輕躁症發作，17% 有自殺意念（且患者常隱瞞未報）。
手術成功後，雖然整體精神症狀會獲得改善，但**超過半數的患者在術後仍會持續存在精神症狀**。更重要的是，術後早期可能會出現**新發的精神症狀（尤其是新發焦慮症與精神病性症狀 psychosis）**。因此，跨科別合作（特別是精神科醫師）至關重要。

<u>Slides 延伸補充：
- 庫欣氏症重度憂鬱症盛行率文獻（Slide 33）：Sonino 1998 (CD, 54%)；Haskett 1985 (全型, 80%)；Hudson 1987 (CD, 56%)；Loosen 1992 (CD, 65%)；Sonino 1993 (非 CD 庫欣, 50%)；Kelly 1996 (全型, 57%)；Dorn 1995 (全型, 51%)。共計 490 名患者中 281 名（57%）患有重度憂鬱症。
- 術後 Symptom Checklist-90R 量表 T 分數追蹤（Slide 34）：強迫症狀、憂鬱、焦慮、偏執與精神病性症狀在術後 3 個月、6 個月至 12 個月呈下降趨勢，但下降曲線趨於平緩，顯示心理復原極為耗時。</u>

#### 4. 管理糖皮質激素撤退症候群（GWS）的八大實務原則
講者強調，目前尚無專門針對 GWS 的臨床指南，以下八點為基於臨床實務與文獻歸納的指導原則：
1.  **衛教預備（PREPARE）**：非常關鍵。調查顯示高達三分之一的患者表示術後感覺未獲得足夠資訊且未做好心理準備。
2.  **密切監測（MONITOR）**：GWS 通常在術後 3–10 天發作，症狀變化迅速，需密切追蹤。
3.  **權衡利弊（BALANCE）**：短期提高糖皮質激素劑量可顯著緩解 GWS 症狀，但必須謹慎，切勿長期過度暴露，否則會延長庫欣狀態並延緩 HPA 軸的恢復。
4.  **誠實安撫（REASSURE with honesty）**：坦誠告知患者術後早期病情可能會暫時「感覺變差」，最終會恢復，但醫師無法精準預測需要多少時間，承諾醫療團隊會全程一步步陪伴。
5.  **社會支持（SUPPORT）**：善用家庭、朋友、支持團體甚至宗教信仰的力量。
6.  **充分休息（REST）**：適時為患者開立臨時殘障或病假證明文件，協助其暫離工作壓力。
7.  **跨科合作（COLLABORATE）**：內分泌科醫師非所有領域的專家，應積極與精神科、神經科及物理治療師合作。
8.  **傾聽需求（LISTEN）**：醫師必須傾聽患者的真實感受。調查發現，患者與醫師對於「何種應對機制（coping mechanisms）最有用」的認知存在巨大落差——僅有 49% 的患者認為醫師對幫助其渡過 GWS 至關重要，而高達 88% 的患者認為親友支持最重要，74% 認為休息最重要。

<u>Slides 延伸補充：患者與醫師對 GWS 應對機制認知的落差（Slide 36）：
- 家人/朋友：患者 88% vs 醫師 83%
- 休息：患者 74% vs 醫師 43%
- 運動：患者 43% vs 醫師 77%
- 工作：患者 28% vs 醫師 65%
- 嗜好/活動：患者 45% vs 醫師 76%
- 支持團體：患者 57% vs 醫師 45%
- 宗教：患者 42% vs 醫師 8%
- 醫師協助：患者 49% vs 醫師 74%</u>

#### 5. 病例三與病例四的追蹤結局

*   **病例三結局**：
    *   醫療團隊試行增加 Cortisone Acetate 劑量至 37.5 + 25 + 12.5 mg/d（相當於 **60 mg hydrocortisone equivalent dose**），待症狀控制後再緩慢減量。
    *   精神科調整用藥：給予 Trazodone 50 mg、Aripiprazole 10 mg（後續更換為 Escitalopram 與 Delorazepam）。
    *   夜間症狀（夜間哭泣、絕望感）獲得部分改善，但晨間崩潰、焦慮發作、肌痛與關節痛仍持續存在。
    *   **術後 12 個月追蹤**：體重降至 54 kg (-9 kg)，腰圍 91 cm (-10 cm)，握力提升至 13 kg (+4 kg)，Cushing QoL 升至 37/100 (+19)。臨床體徵與代謝指標顯著進步，但功能性恢復仍需數月。
    *   **患者通訊文字雲分析（Word Cloud Analysis）**：分析這 12 個月期間患者與醫師的 WhatsApp 訊息，發現前幾個月患者最關心的是「治療與藥物（treatment/medication）」及「心理痛苦與強烈的聯繫需求」；到了追蹤後期，焦點轉轉移至「工作與復工（work/return to work）」，患者對能否重返工作感到極度焦慮，且心理痛苦轉化為物理痛感（肌痛、關節痛），並出現如「感覺要發瘋（going crazy）」、「失去控制（losing control）」、「絕望（despair）」與「恐慌（panic）」等重度心理字眼。

*   **病例四結局**：
    *   團隊決定按部就班將 Cortisone Acetate 每階減量 12.5 mg（10 mg hydrocortisone equivalent dose），逐步降回 25 + 12.5 mg/d（30 mg hydrocortisone equivalent dose）。
    *   **追蹤數據**：
        *   術後 6 個月：體重 82 kg (-12 kg)，腰圍 109 cm (-41 cm)，握力 13 kg (+2 kg)。
        *   術後 12 個月：體重 79 kg (-15 kg)，腰圍 105 cm (-45 cm)。
        *   **術後 5 年最新追蹤**：體重 83 kg (-11 kg)，腰圍 108 cm (-42 cm)，握力 23 kg (+11 kg)。患者肌痛完全緩解，整體臨床狀況極佳。然而，**術後 5 年其 HPA 軸仍未恢復**，繼續接受補充治療。

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### 區塊三｜MACS 與圍手術期（Perioperative）糖皮質激素管理

#### 1. 病例五介紹
37 歲女性，因腎上腺偶發瘤（incidentaloma）發現 MACS。1 mg DST 後皮質醇為 9.2 µg/dL（254 nmol/L），UFC 與 LNSC 均正常（< ULN）。CT 顯示左側 2.8 cm 乏脂性腺瘤（平掃 CT 高達 35 HU），FDG-PET 呈陽性。無高血壓、糖尿病或脆性骨折，腰圍 74 cm，BMI 23 kg/m²，無庫欣外貌特徵。病史包括卵巢囊腫（服用雌孕激素複合避孕藥 estro-progestins）、骨質減少（osteopenia）與纖維肌痛症（fibromyalgia）併關節痛。經討論後決定行左側腎上腺切除術。

圍手術期應如何管理糖皮質激素？現場投票呈現 44% 選擇「給予圍手術期激素，隨後減量並評估 HPA 軸」，40% 選擇「不給予圍手術期激素，術後直接測量晨間皮質醇」。講者指出，這反映了目前國際上在 MACS 圍手術期管理上的**灰色地帶與高度不確定性**，兩種做法皆有其依據。

#### 2. 各類庫欣氏症的圍手術期管理策略

*   **腦下垂體庫欣氏病（CD）**：
    *   **主流做法（指南推薦）**：圍手術期不給予糖皮質激素，術後每 6 小時監測皮質醇一次（最長至 72 小時），直至達到皮質醇谷值（nadir）或出現 AI 症狀才開始補充。
    *   **替代做法**：手術中及術後早期給予數天糖皮質激素，隨後停藥幾天，於術後第一週測量晨間皮質醇以評估緩解。
    *   **緩解定義**：術後皮質醇谷值 **< 5 µg/dL**（多數專家中心採用更嚴格的 **< 2 µg/dL**）。若介於 **5–10 µg/dL**，則暫不認定為立即緩解，但患者後續可能出現晚期緩解。ACTH < 5 pg/mL 支持緩解；若 > 15 pg/mL 則提示復發。
    *   **何時開始補充**：臨床上只要皮質醇 **< 10 µg/dL** 皆會開始給予補充治療；若介於 10–15 µg/dL 則依個案評估。

*   **單側腎上腺庫欣氏症**：
    100% 患者術後皆會發生 AI，因此所有人術後均需給予高劑量糖皮質激素並逐漸減量。

*   **輕度自主性皮質醇分泌（MACS）**：
    目前國際兩大指南各自支持不同的策略：
    1.  **全體給藥策略（Treat-all approach）**：由 2023 年歐洲腎上腺偶發瘤指南（ESE Guidelines）推薦。所有接受手術的 MACS 患者在圍手術期皆給予手術應激劑量的糖皮質激素，術後快速減量，並於幾週後評估 HPA 軸。
    2.  **選擇性給藥策略（Selective approach）**：由 2022 年美國內分泌外科醫師學會指南（AAES Guidelines）推薦。術後不立即給藥，透過測量術後第一天（POD1）晨間皮質醇或進行促腎上腺皮質素（Cosyntropin/ACTH）刺激試驗，來決定患者是否需要激素治療。

<u>Slides 延伸補充：MACS 選擇性給藥策略的最新臨床研究判斷流程（Slide 50）：
- **方案一（Chacko et al., EJE, 2026）**：若 POD1 晨間皮質醇 < 10 µg/dL（276 nmol/L）且 Cosyntropin 刺激後皮質醇 < 18 µg/dL（497 nmol/L），則給予糖皮質激素治療。
- **方案二（Ibrahimli et al., Surgery, 2026）**：
  - 若 POD1 晨間皮質醇 < 5 µg/dL（138 nmol/L），且術前 1 mg DST 皮質醇 ≥ 4 µg/dL（110 nmol/L）➔ 直接給予治療。
  - 若 POD1 晨間皮質醇介於 5–10 µg/dL（138–280 nmol/L），則進行 Cosyntropin 刺激試驗；若刺激後皮質醇 < 18 µg/dL（497 nmol/L）➔ 給予治療。</u>

*   **臨床如何選擇？**
    講者強調兩者皆可行，取決於**醫療環境（working environment）**：
    *   若具備精密監測條件、外科醫師熟練內分泌管理、且能安排極頻繁的術後門診追蹤，採用**選擇性策略**可避免不必要的過度治療。
    *   若非此類醫療環境，採用**全體給藥策略**最為安全，因為短期（幾週）接受激素治療的風險極低，且患者術後數週內本就需回診看病理報告與傷口，可順道評估。此外，全體給藥策略需要回診追蹤所有手術患者，而選擇性策略只需追蹤確定需要激素補充的患者，這在內分泌醫師人力吃緊的國家也是重要考量。

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### 區塊四｜終點線：如何評估 HPA 軸恢復？

#### 1. 病例五續集：臨床症狀與檢驗數據的分歧
病例五術後接受 Cortisone Acetate 18.8 + 12.5 mg/d（25 mg hydrocortisone equivalent dose），後減至 12.5 + 6.25 mg/d（15 mg hydrocortisone equivalent dose）。
*   **術後 4 個月複查**：晨間皮質醇 1.1 µg/dL（30 nmol/L），250 µg Cosyntropin 刺激後皮質醇 4.8 µg/dL（132 nmol/L）➔ 確定為 AI。
*   **術後 12 個月複查**：晨間皮質醇升至 **10 µg/dL**（276 nmol/L），Cosyntropin 刺激後皮質醇高達 **21 µg/dL**（577 nmol/L）➔ 數據顯示 HPA 軸已完全恢復！

**然而，患者此時卻強烈主訴肌痛與關節痛劇烈惡化。**

現場投票中，32% 選擇在停藥同時檢查類風濕疾病，22% 選擇考慮重新評估及潛在干擾因素，16% 選擇暫時增加激素。
講者團隊選擇**不採信單次檢驗結果，重新詳細評估**。經過詳細問診，患者終於承認自己在幾週前因卵巢囊腫諮詢了家庭醫師（GP），GP 重新為她開立了**雌孕激素複合避孕藥（estro-progestins）**！

雌激素會大幅誘導肝臟合成皮質醇結合球蛋白（cortisol-binding globulin, CBG），導致血中**總皮質醇（Total Cortisol）**濃度假性升高。
團隊要求患者立即停用雌孕激素，並重新進行檢測：
*   **術後 12 個月（服用避孕藥時）**：晨間皮質醇 10 µg/dL，刺激後 21 µg/dL（**假性正常**）。
*   **停用避孕藥後重新檢測**：晨間皮質醇降回 **5.5 µg/dL**（151 nmol/L），刺激後皮質醇僅 **13 µg/dL**（360 nmol/L）➔ **證實 HPA 軸根本尚未恢復！**
*   **術後 18 個月**：晨間皮質醇仍約 5 µg/dL，尚未能確認恢復。
*   **術後 28 個月**：晨間皮質醇 8.5 µg/dL，刺激後皮質醇 19.1 µg/dL（527 nmol/L）➔ 此時 HPA 軸才真正安全恢復。
*   **術後 4.5 年最新追蹤**：未接受治療，臨床狀況良好。

#### 2. 皮質醇檢測的可靠性與限制
講者提醒，臨床上所有評估指南皆高度依賴單次皮質醇測量，但皮質醇檢測存在許多干擾因素：

*   **分析前因素（Pre-analytical issues）**：
    1.  **藥物干擾**：口服避孕藥（oral contraceptives, OCP）或雌激素治療會增加 CBG，使總皮質醇測量值明顯偏高；升幅依檢驗平台與個體而異。
    2.  **抽血條件**：若患者抽血前未充分休息、經歷夜班或長途跋涉，未在安靜狀態下靜脈留置點滴 10–15 分鐘，應激反應可使皮質醇測量值**上升高達 33%**。
*   **分析因素（Analytical issues）**：
    1.  **免疫分析的交叉反應（Cross-reactivity）**：特別是與其他類固醇代謝物。
    2.  **缺乏標準化與均一化（Standardization/Harmonization）**：不同實驗室間偏差極大。
    3.  **檢驗方法隨時間變更**：實驗室常更換免疫分析試劑（如改用新一代試劑或液相層析串聯質譜儀 LC-MS/MS），且通常不會通知內分泌科醫師。現行的截斷值（Cutoffs）多數是數十年前以舊方法設定的，無法直接套用至現代新方法。

<u>Slides 延伸補充：
- 抽血條件對皮質醇之影響（Slide 58, El-Farhan 2017 / Fanelli 未發表數據）：未接受生理鹽水靜脈留置休息者，皮質醇平均高出約 33%（P < 0.001）。服用口服避孕藥女性之總皮質醇在各分析平台（GC-MS、Centaur、Architect、Elecsys E170、Immulite 2000、Access）均顯著高於未服用者（如 GC-MS: 643 vs 420 nmol/L）。
- 實驗室間異質性（Slide 59, Rotolo et al., EJE, 2025）：對比 Elecsys gen 1 或 Access 與 LC-MS/MS，免疫分析法偏離度高（Elecsys gen 1: y = 1.441x - 13.07; Access: y = 0.994x - 7.40），符合 B-score ±10% 標準的實驗室比例隨濃度變化很大。</u>

**核心結論：雖然我們參考皮質醇數值與指南截斷值，但「臨床判斷（Clinical judgment）永遠高於檢驗數據」！**

#### 3. 糖皮質激素減量與 HPA 軸複測流程

*   **初始與減量方案**：
    術後可從較高劑量（如每次 20 mg hydrocortisone equivalent dose，每日 3 次，或每日最高 60 mg）開始，於 2–4 週內逐步減量，每階減少 5–10 mg hydrocortisone equivalent dose，目標調至生理替代劑量（**hydrocortisone 10–12 mg/m²/day**）。
    術後 2–6 週內應儘快調整為符合**晝夜節律（circadian schedule）**的給藥方式（早晨較大劑量，下午/傍晚較小劑量）。

<u>Slides 延伸補充：典型 7 週 hydrocortisone 減量表（Slide 60, Varlamov 2022, He 2022, Sandooja 2023, Nieman 2015）：
- 第 1 週：早晨 30 mg ＋ 下午 20 mg
- 第 2 週：早晨 30 mg ＋ 下午 15 mg
- 第 3 週：早晨 25 mg ＋ 下午 15 mg
- 第 4 週：早晨 20 mg ＋ 下午 15 mg
- 第 5 週：早晨 20 mg ＋ 下午 10 mg
- 第 6 週：早晨 15 mg ＋ 下午 10 mg
- 第 7 週：早晨 15 mg ＋ 下午 5 mg</u>

*   **HPA 軸複測步驟與截斷值**：
    1.  **抽血前停藥時間**：必須在**最後一次服藥後至少 24 小時**測量晨間皮質醇（例如：前一天正常服用早晨劑量，**跳過前一天下午劑量與當天晨間劑量**，抽血後立即補服）。
    2.  **皮質醇 < 5 µg/dL（138 nmol/L）**：HPA 軸未恢復，維持生理劑量，**3 至 6 個月後**重新檢測。
    3.  **皮質醇介於 5 至 10–12 µg/dL（138–280 nmol/L）**（灰色地帶）：可進行 Cosyntropin 刺激試驗，或是若患者耐受良好，繼續緩慢減量並於 **4 至 6 週後** 複測。
    4.  **皮質醇 ≥ 10–12 µg/dL（280–330 nmol/L）**：可考慮直接停藥、減量後停藥，或進行 Cosyntropin 刺激試驗確認。

**講者的個人臨床習慣**：講者會在**所有患者**完全停藥前均執行 Cosyntropin 刺激試驗，以取得「晨間皮質醇」與「刺激後皮質醇」雙重確認，避免因單次晨間皮質醇檢測誤差或潛在干擾而過早停藥。

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### 現場問答

#### Q1：術後皮質醇檢測的時間點，以及測試 HPA 軸時停用 hydrocortisone 的具體細節？
*   **問**：第一個問題是，術後評估手術是否成功時，您提到大約需要 72 小時達到谷值，是否會在術後 24–48 小時測量皮質醇，並於 72 小時左右開始激素補充？第二個問題是，在減量至生理劑量並準備測試 HPA 軸時，患者若每日服用兩次 hydrocortisone，應該跳過前一天下午的劑量，還是需要完全停藥整整 24 小時？
*   **答**：
    1.  **術後評估**：若圍手術期未給予糖皮質激素，術後會每 6 小時測量一次皮質醇，最長觀察至 72 小時。只要測得皮質醇降至谷值（nadir），即證實手術緩解，便可立即開始補充治療。
    2.  **測試前的停藥細節**：必須確保距離最後一次服藥已滿 **24 小時**。具體做法是：測試前一天早晨正常服藥，**跳過前一天下午/傍晚的劑量**，並且**跳過測試當天早晨的劑量**。抽血完成後，患者可立即服藥。在臨床上我們會提醒患者這段期間未服藥，但實際上因為前一天早晨有服藥，藥效可涵蓋 6–8 小時，真正完全沒有藥物覆蓋的時間僅有十餘個小時。若患者在跳過下午劑量後感到極度不適而無法忍受，這本身就是一個明確的臨床訊號，代表其 HPA 軸尚未恢復，甚至不需要等待隔天的抽血數據。

#### Q2：如何臨床鑑別腎上腺功能不全（AI）與糖皮質激素撤退症候群（GWS）？
*   **問**（來自以色列聽眾）：請再次說明如何區分 AI 與 GWS？兩者症狀高度重疊，臨床上缺乏具體工具，但治療策略截然不同。
*   **答**：兩者症狀確實非常相似。臨床上有幾項特定症狀高度指向 **AI**（甚至是急性腎上腺危機的開端），包括：**低血壓（hypotension）**、**低血鈉（hyponatremia）**、**低血糖（hypoglycemia）**以及**嘔吐（vomiting）**。若出現這些表現，必須極度警惕。
    另一個重要判斷依據是**患者當時所處的激素劑量**：若患者正在服用高劑量/超生理劑量（如 50–60 mg hydrocortisone equivalent dose）卻出現症狀，發生 AI 的機率極低，除非有嘔吐腹瀉、乳糜瀉（celiac disease）等影響藥物吸收的腸胃問題；反之，若劑量已降至生理劑量範圍（如每日 ≤ 30 mg hydrocortisone equivalent dose），此時出現症狀則必須嚴格排查 AI，應立即量測血壓並抽血檢查血鈉與血糖。

#### Q3：術前使用類固醇合成抑制劑（Steroidogenesis Inhibitors）的影響，以及美國檢測截斷值調降？
*   **問**（來自美國諾克斯維爾 Knoxville 聽眾）：對於術前使用 Ketoconazole 或 Somatostatin 類似物預先控制皮質醇、讓 HPA 軸在術前有機會喚醒的患者有何看法？另外補充一點，美國兩大檢驗所（LabCorp 與 Quest）目前採用質譜儀後，Cosyntropin 刺激試驗的正常截斷值已調降至 14.5–15 µg/dL，不再是傳統的 18–20 µg/dL。
*   **答**：感謝重要的補充。術前使用藥物（特別是作用迅速強效的類固醇合成抑制劑）在許多中心越來越普遍，可幫助患者在術前恢復正常皮質醇血症（eucortisolism）。這類藥物半衰期短，通常可在術前數天停藥。但**特別需要注意**的是，部分藥物（如 Osilodrostat）在停藥後可能仍具有較持久的抑制效果，因此為了安全起見，這類患者在手術中及術後仍建議給予預防性糖皮質激素，待術後再行評估。
    關於檢驗截斷值，這完全印證了我剛才提到的分析方法演進。採用 LC-MS/MS 後截斷值調降至 14.5–15 µg/dL 是非常重要的臨床趨勢。

#### Q4：宮內節育器（IUD）是否干擾皮質醇檢測？是否有其他替代檢測（如唾液皮質醇）？
*   **問**（來自美國佛羅里達聽眾）：含有激素的宮內節育器（hormonal IUDs）會干擾皮質醇測量嗎？若患者存在無法停用的干擾物質，唾液皮質醇或游離皮質醇是否有用？
*   **答**：依我們的經驗，子宮內投藥系統（IUD）的全身性吸收極低，不會對血中皮質醇或 CBG 產生顯著干擾。
    對於存在干擾物質且無法停藥的患者，目前有一些研究嘗試使用**唾液皮質醇（salivary free cortisol）**來評估，因為它反映的是游離皮質醇分率。至於**血中游離皮質醇（blood free cortisol）**檢測，由於變異性極高且目前**缺乏經臨床驗證可用於判斷緩解或 HPA 軸恢復的截斷值**，因此臨床上不推薦使用。若完全無法排除實驗室干擾，醫師只能完全依賴「臨床症狀評估」。

#### Q5：低白蛋白血症（Low Albumin）對皮質醇測量的影響？
*   **問**（來自達拉斯貝勒大學醫學中心聽眾）：低白蛋白血症是否會影響皮質醇數值？是否有校正公式或較低之截斷值？
*   **答**：是的，一部分血中皮質醇會與白蛋白結合。當白蛋白極低（如 < 2 g/dL）時，總皮質醇測量值會偏低。然而，目前學界**並沒有針對低白蛋白族群制定經驗證的校正公式或較低截斷值**。因此，遇到此類無法信任檢驗數據的患者，臨床醫師唯一的依據就是盡可能進行細致的臨床評估。

#### Q6：使用 Prednisolone 替代治療時的複測停藥時間？
*   **問**：在某些無法取得 hydrocortisone、必須使用 Prednisolone 的國家，進行 HPA 軸測試前的停藥時間是否相同？
*   **答**：是的，原則大同小異。患者可在測試前一天早晨服用 Prednisolone，隨後跳過後續劑量，於隔天早晨（約 24 小時後）進行抽血檢測。

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