# 骨骼肌、脂肪細胞與肝細胞自主性 Activin II 型受體在體重與身體組成調節中的角色
- **會議／場次：** ENDO 2026／Late-Breaking Oral Abstract/Rapid-Fire I（ORF18）
- **短講：** ORF18-03 — Skeletal Muscle, Adipocyte, and Hepatocyte-Autonomous Roles of the Activin Type II Receptors in the Regulation of Body Weight/Composition
- **講者：** Elizabeth Nunn
## 整理稿
### 研究背景與臨床痛點：GLP-1 藥物導致的瘦肉組織流失
GLP-1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonist, GLP-1RA）與多重受體促效劑（multi-agonists）已被證實是極為有效的肥胖治療藥物，能顯著降低體重並改善代謝健康。然而，近期臨床數據顯示，使用這類腸促胰島素（incretin）藥物所產生的體重減輕中，有一部分源自於**無脂肪質量（fat-free mass）**的流失，而無脂肪質量主要由肌肉質量（muscle mass）所組成。此現象引發了臨床與研究領域對於「調控肌肉質量並改變身體組成（body composition，即肌肉與脂肪質量的比例）」生理路徑的極大興趣。
Slides 延伸補充：根據 Conte 等人於 2024 年發表在《JAMA》的研究數據，不同 GLP-1 基礎抗肥胖藥物在誘導顯著體重減輕的同時，減重的組成比例有所不同：
- **Semaglutide**：總體重減輕約 -16.0%，其中 61% 為脂肪質量（fat mass），39% 為無脂肪質量（fat-free mass）。
- **Tirzepatide**：總體重減輕約 -16.8%，其中 67% 為脂肪質量，33% 為無脂肪質量。
- **Retatrutide**：總體重減輕約 -20.9%，其中 75% 為脂肪質量，25% 為無脂肪質量。
### Activin II 型受體路徑與組織特異性 Knockout 實驗設計
演講者團隊關注於 **Activin IIA 與 IIB 型受體（activin type 2A and 2B receptors, ActRIIA/B，基因名稱為 *Acvr2a/b*）**。這類受體廣泛表現於多種組織中，可結合 TGF-β 家族配體（如 myostatin/GDF8 及 activin A），並與 Activin I 型受體（ALKs）形成二聚體以傳導下游訊息（經由 SMAD2/3 與 SMAD4）。
在骨骼肌中，該路徑是眾所皆知的肌肉質量負向調控因子。在肌肉中基因剔除（deletion）這些受體，不僅能增加肌肉體積，還具有抑制脂肪質量增加的次級效應。演講者團隊與其他研究團隊先前已證實，在小鼠模型中使用全身性單株抗體阻斷（systemic antibody blockade）此路徑（發表於《Molecular Metabolism》），可以在減重過程中有效保護肌肉質量，並進一步促進脂肪質量的流失。
然而，Activin II 型受體亦表現於成熟的脂肪細胞（mature adipocytes）中，過去假設其在調控脂肪動員（fat mobilization）中扮演直接角色，但已發表的基因剔除小鼠模型未能完全針對該路徑進行特異性轉錄阻斷，導致文獻結果存在矛盾。此外，近期研究發現肝臟特異性基因 ***Inhbe***（編碼 TGF-β 家族成員 **Activin E**）在調控脂肪分布中發揮作用；人類基因學研究顯示，*INHBE* 的功能喪失型突變（loss-of-function mutations）與身體質量指數校正後腰臀比（BMI-adjusted waist-to-hip ratio, WHR）的改善顯著相關（citing Akbari et al., *Nat Commun* 2022）。這提示了肥胖狀態下存在重要的肝臟至脂肪組織（liver-to-adipose tissue）器官間溝通。
然而，Activin II 型受體本身在肝細胞（hepatocytes）中的細胞自主性（cell-autonomous）作用仍不清楚。基於上述背景，演講者團隊建立了三種組織特異性 Activin IIA/IIB 型受體基因剔除小鼠模型（tissue-specific *Acvr2a/b* knockout mouse models），用以評估肥胖狀態下這些受體的細胞自主性角色：
1. **骨骼肌特異性剔除模型（Muscle *Acvr2a/b* KO）**
2. **脂肪細胞特異性剔除模型（Fat *Acvr2a/b* KO）**
3. **肝細胞特異性剔除模型（Liver *Acvr2a/b* KO）**
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### 骨骼肌特異性受體剔除（Muscle-Specific *Acvr2a/b* KO）：增加肌肉量與抗肥胖效果
當小鼠接受高脂肪飲食（high-fat diet, HFD）誘導 12 週後，骨骼肌特異性剔除 Activin II 型受體展現出顯著的身體組成與代謝改善：
* **肌肉量與脂肪量改變**：肌肉特異性基因剔除小鼠的肌肉質量顯著增加（評估部位包括脛骨前肌 [TA]、腓腸肌 [Gastroc] 與股四頭肌 [Quad]，p=0.0001），且在高脂肪飲食下能有效防禦脂肪質量的增加（評估部位包括附睾白脂肪組織 [eWAT] 與腹股溝白脂肪組織 [iWAT]，p=0.0071）。
* **代謝表型改善**：身體組成的轉變伴隨著胰島素敏感性（insulin sensitivity）的顯著提升。在腹腔注射葡萄糖耐受試驗（IPGTT）中，基因剔除小鼠的血糖曲線與血漿胰島素濃度均顯著降低（血漿胰島素於 0 分鐘 p=0.0185，15 分鐘 p=0.0223）。
* **肌纖維形態與蛋白質合成**：小鼠肌肉體積顯著增大，主因是**肌纖維肥大（myofiber hypertrophy）**（平均肌纖維橫截面積顯著增加，p<0.0001）以及蛋白質合成速率提升。
* **全身能量消耗（Systemic Energy Expenditure）與脂質分解機制**：令人驚奇的是，這種整體肌肉質量（瘦肉質量, lean mass）的增加，**並未伴隨全身能量消耗（kcal/hour）的顯著上升**，因此無法單純用能量消耗增加來解釋其抵抗脂肪增長的原因。此外，研究團隊在肌肉剔除小鼠的脂肪組織中，並未觀察到脂質分解相關基因（lipolysis-related genes，如 *Adrb3*、*Atgl*、*Hsl*）的顯著上調（Slides 延伸補充：在 iWAT 中 *Adrb3* 相對 mRNA 表現量顯示 p=0.026097 的差異趨勢，但整體脂質分解基因表現量並無大幅提升）。因此，其保護小鼠免於脂肪堆積的確切機制仍需進一步探索。
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### 脂肪細胞特異性受體剔除（Fat-Specific *Acvr2a/b* KO）：調控脂質分解基因但不改變體組成
出乎意料的是，在成熟脂肪細胞中剔除 Activin II 型受體，並未帶來顯著的體組成改變：
* **身體組成與代謝**：在高脂肪飲食餵食 12 週後，脂肪特異性剔除小鼠的肌肉質量（TA、Gastroc、Quad）或脂肪質量（eWAT、iWAT、腹膜後白脂肪組織 [rWAT]）均**沒有顯著改變**。在葡萄糖耐受試驗或葡萄糖穩態（glucose homeostasis）方面，亦無顯著的表型差異（Slides 延伸補充：IPGTT 中 15 分鐘血漿胰島素 p=0.018，但總體耐糖能力無大幅改變）。
* **脂肪組織脂質分解基因表現**：雖然脂肪剔除小鼠在內臟白脂肪組織（eWAT）中顯示出脂質分解相關基因的表現量顯著增加（Slides 延伸補充：*Adrb3* p=0.038、*Atgl* p=0.006、*Hsl* p=0.010），但這種基因表現的上調最終**並未轉化為整體身體組成或脂肪質量的改變**。
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### 肝細胞特異性受體剔除（Liver-Specific *Acvr2a/b* KO）：經由 *Inhbe*/Activin E 軸調控脂肪分解
肝細胞特異性剔除 Activin II 型受體揭示了肝臟與脂肪組織之間新的生理調控軸：
* **組織重量與脂質表現**：在高脂肪飲食餵食 8 週或 12 週時，肝特異性剔除小鼠的肌肉質量或肝臟質量均未出現顯著改變。然而，在高脂肪飲食 12 週後，其腹股溝白脂肪組織（iWAT）的重量與對照組相比開始呈現下降趨勢（p=0.09）。
* **肝臟 *Inhbe* 與循環 Activin E**：肝臟中 TGF-β 家族配體基因 ***Inhbe* 的表現量在 8 週（p=0.012）與 12 週（p=0.0072）均顯著下降**，且在 8 週時血液循環中的 Activin E 濃度亦呈現下降趨勢。
* **脂肪組織脂質分解與蛋白磷酸化**：肝特異性剔除小鼠的白脂肪組織（iWAT 及 eWAT）中，脂質分解相關基因的表現量顯著上升。Slides 延伸補充：Western blot 分析顯示，eWAT 中脂質分解關鍵酵素的磷酸化水平（pHSL Ser563）及 ATGL 蛋白表現量均顯著增加，代表脂肪組織解除了一部分脂質分解抑制（reduced suppression of lipolysis）。
* **機制推論**：肝細胞上的 Activin II 型受體在調節肝臟 Activin 配體（*Inhbe*/Activin E）中發揮核心作用。當肝臟失去這些受體後，會降低肝臟 *Inhbe* 表現及循環 Activin E 水平，進而經由解除對脂肪分解的抑制，改變遠端脂肪組織的代謝行為。
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### 總結：細胞自主性 signaling 在肥胖體組成調控中的機制
綜合三種組織特異性基因剔除小鼠模型的數據，演講者總結如下：
1. 在肥胖狀態下，**骨骼肌與肝臟**中經由 Activin II 型受體的細胞自主性訊息傳導（cell-autonomous signaling）共同驅動了身體組成的改變。
2. 骨骼肌（透過增加肌肉質量與肌纖維肥大）與肝臟（透過 *Inhbe*/Activin E 軸調控脂肪脂質分解）分別獨立作用於脂肪組織。
3. 當在小鼠體內實施全身性 Activin II 型受體阻斷時，骨骼肌與肝臟這兩條獨立的細胞自主性路徑共同促成了體脂肪（adiposity）的顯著減少與瘦肉質量的保留。
Slides 延伸補充：三種組織特異性 *Acvr2a/b* 基因剔除模型之比較整理：
| 基因剔除模型 | 肌肉質量（Muscle Mass） | 脂肪質量（Fat Mass） | 代謝表型（Metabolic Phenotype） | 細胞自主性訊息傳導特徵（Cell-Autonomous Signaling） |
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| **Muscle *Acvr2a/b* KO** | **顯著增加**（TA, Gastroc, Quad; p=0.0001） | **顯著減少／抗增加**（eWAT, iWAT; p=0.0071） | **改善胰島素敏感性**（IPGTT 胰島素降低） | 肌纖維橫截面積增加（p<0.0001）、蛋白質合成增加；EE 無顯著改變；脂質分解基因未顯著改變 |
| **Fat *Acvr2a/b* KO** | 無顯著改變 | 無顯著改變（eWAT, iWAT, rWAT） | 無顯著改變 | Visceral WAT 脂質分解基因上調（*Adrb3* p=0.038, *Atgl* p=0.006, *Hsl* p=0.010），但不影響體組成 |
| **Liver *Acvr2a/b* KO** | 無顯著改變 | iWAT 呈現下降趨勢（12 週 HFD, p=0.09） | 脂肪組織脂質分解標記提升 | 肝臟 *Inhbe* 顯著下降（8週 p=0.012, 12週 p=0.0072）、循環 Activin E 下降；eWAT 中 pHSL (Ser563) 與 ATGL 增加（解除脂質分解抑制） |
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### 現場問答
#### 問題一：目前臨床上針對使用腸促胰島素（incretin）療法導致瘦肉質量流失的患者，本研究的發現是否有明確的臨床應用啟示？
**座長／現場聽眾提問**：您認為您的研究發現對於目前接受腸促胰島素（incretin-based therapies）治療且正在經歷瘦肉質量（lean mass）流失的患者，是否有潛在的臨床應用啟示？
**演講者（Dr. Elizabeth Nunn）回答**：是的，我們團隊以及幾間製藥公司，目前都對如何阻斷這條路徑（Activin II 型受體路徑）以預防使用 GLP-1 受體促效劑所導致的瘦肉質量流失抱有極大興趣。目前已有數個相關的第 1 期與第 2 期臨床試驗（Phase 1 and Phase 2 clinical trials）正在進行當中，評估結合 GLP-1 療法與 Activin II 型受體抑制劑的效果。