# 雙劑量 Cosyntropin 刺激測試於第三期潰瘍性結腸炎試驗中評估 HPA 軸安全性並辨識非試驗類固醇暴露（Dual-Dose Cosyntropin Stimulation Testing to Assess HPA-Axis Safety and Identify Non-Study Corticosteroid Exposure in a Phase 3 Ulcerative Colitis Clinical Trial）

- **會議／場次：** ENDO 2026／Late-Breaking Oral Abstract/Rapid-Fire II（ORF37）
- **短講：** ORF37-01
- **講者：** Elena A. Christofides

## 整理稿

### 試驗背景與腎上腺安全性問題

這項第三期潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis）試驗，以新型裝置將 next-generation hydrocortisone acetate（**ngHCA**）經直腸給藥，用於疾病發作期患者，並設置 placebo 對照。由於受試者會持續接觸 hydrocortisone，講者受邀設計腎上腺安全性流程；試驗也安排 sparse 與 intensive pharmacokinetic（**PK**）採樣，以觀察給藥、治療反應與依從性。

研究者後來遇到一個不尋常現象：部分因持續疑似次發性腎上腺功能不全而轉介外部內分泌科的受試者，解盲後竟屬 placebo 組。團隊抽查裝置與藥品、送外部分析，並稽核隨機分派、配送與給藥流程，沒有找到相應錯誤，因此轉而詢問：**是否有試驗方案以外的外源性 corticosteroid 暴露，干擾了 cortisol 與安全性資料？**

### 隨機分派與雙劑量測試流程

受試者在篩選期先接受標準劑量 **250 µg cosyntropin stimulation test**，用以排除原發性腎上腺功能不全並建立進入試驗前的 adrenal reserve 參考。之後以 1:1:1 隨機分派為 ngHCA BID、早晨 ngHCA 加晚間 placebo，或 placebo BID。投影片顯示給藥期為 **28 天**，其後為 **10 天 taper**；Visit 7 為 Day 29±3 的治療結束評估，Visit 8 為 Day 39±3 的 taper 結束評估，Visit 9 則是 Day 53±3 的 safety follow-up。

治療結束與後續評估採用低劑量 **1 µg cosyntropin stimulation test**。講者的工作是比較連續訪視的反應，判斷是否有次發性腎上腺功能不全安全訊號；若異常持續，便安排專門的安全訪視再測，必要時轉介外部內分泌科追蹤。講者口述以「兩週 washout」描述其中一段追蹤，而流程圖另明列 10 天 taper、Day 39 與 Day 53 時點；本次短講未進一步解釋這兩種描述的對應方式。

<u>Slides 延伸補充：流程圖把 250 µg 篩檢、治療期間 PK cortisol、Day 29 與後續 1 µg 測試放在同一時間軸上，使每位受試者可用自己的 screening stimulated cortisol 作為後續型態判讀參考，而不是只用單一族群 cutoff。</u>

### 審查方式與證據界線

講者強調，她在檢視 cortisol 圖譜時不知道受試者的臨床結局、治療組別或後續恢復情形，只依生理原則判斷是否可能有外源性 corticosteroid 暴露。她以帶有玩笑意味的「cheaters」形容這種可能性，但研究並未把此詞當成已證實的違規，也沒有在短講中提出個別受試者確實自行用藥的直接證據。

因此，下列五項是用於發現**可疑、不符合預期的生理型態**，而不是已完成外部驗證的診斷規則。短講也未報告各型態的受試者人數、敏感度、特異度、陽性預測值，或它們與實際非試驗用藥紀錄的一致率。

### 五項生理型態

**原則一：治療結束時的 pre-ACTH cortisol 異常偏高。** Slide 3 的例子顯示，Visit 7 接受 1 µg cosyntropin 前的 baseline cortisol 已接近篩選期 250 µg 刺激後的數值。講者並提出，後續低劑量測試不應產生高於原始高劑量篩檢峰值的結果；若接近或超越個人原先的 stimulated maximum，便需要重新檢視資料與暴露來源。

**原則二：治療結束時缺乏 ACTH 刺激反應。** 若 Visit 7 的 pre-dose 與 post-dose cortisol 幾乎沒有上升，代表可能存在 HPA 軸抑制。這在接受 corticosteroid 的受試者可形成安全訊號；若出現在 placebo 受試者，則更需要排查非試驗暴露或其他解釋。

**原則三：PK cortisol 高於篩檢期 stimulated cortisol。** 研究以 screening 250 µg test 的個人峰值作為參考；若 Visit 3 或 Visit 5 的 PK cortisol 明顯更高，就形成與原始參考不一致的型態。這項觀察可提示額外 corticosteroid 暴露，但本身不等於已證實暴露來源。

**原則四：PK cortisol 持續偏低且沒有預期的日內型態。** 受試者在清晨到院、由研究人員觀察給藥並於上午連續採血；若 Visit 3 與 Visit 5 的 cortisol 一直很低，且缺乏預期的 circadian pattern，可能反映內源性分泌受到外源性 corticosteroid 抑制。仍須結合採血時點、檢驗與其他臨床資料排除替代解釋。

**原則五：PK pre-dose baseline 高於篩檢 stimulated value。** 若 Visit 3 給藥前的 baseline PK cortisol 已高於 screening 250 µg 刺激後峰值，也屬需調查的矛盾型態。原則三涵蓋 PK 時段內的異常高值，原則五則特別聚焦於給藥前 baseline。

### 對安全性、療效判讀與資料完整性的意義

這些 principle-violating patterns 的用途，是**提示潛在 non-study corticosteroid exposure**。未記錄暴露可能讓 HPA 軸抑制被錯歸因於試驗藥，干擾安全性判讀；也可能影響 corticosteroid-sensitive efficacy outcomes，使 placebo 與 active treatment 的比較更難解釋。原始資料僅支持「可能 confound」的結論，不能據此斷定 placebo 組療效被提高，或推算對治療效果大小的方向與程度。

講者因此主張，在使用 corticosteroid 的試驗，或 outcome 可能受 corticosteroid 影響的試驗中，應預先設計結構化的 **HPA-axis 與 serial cortisol monitoring**。這不只關乎受試者安全，也關乎隨機試驗的資料完整性；尤其非口服、重複或較長期的暴露，不應因給藥途徑不同而忽略全身性內分泌影響。

### 結論與限制

本短講提出一個可解釋的生理架構：標準劑量 cosyntropin test 可建立 baseline adrenal reserve，低劑量 test 可協助發現 secondary suppression，而 PK 期間的 serial cortisol pattern 可提示非預期 corticosteroid 暴露。<u>臨床試驗中若出現與受試者自身 screening maximum 或日內節律不一致的 cortisol 型態，應啟動系統性調查，而不應直接把異常歸因於試驗藥或認定受試者違規。</u>

這是一場以流程與 exemplar 為主的短講，沒有提供 trial sample size、各治療組事件數、cortisol cutoff、檢驗方法、正式統計比較，或五項原則的診斷效能，也沒有呈現可確認個人非試驗 corticosteroid 使用的 gold standard。這套方法目前較適合作為 safety surveillance 與 data-integrity review framework；仍需以完整試驗資料驗證其重現性、替代解釋與實際判別能力。錄音最後只有講者詢問是否進行提問，未收錄觀眾問題或回答。