# 標準治療後晚期腎上腺皮質癌使用 Cabozantinib：第二期試驗最終結果與先前 Mitotane 暴露的影響（Cabozantinib in Advanced Adrenocortical Carcinoma After Standard Therapy: Final Phase 2 Trial Results and the Relevance of Prior Mitotane Use）

- **會議／場次：** ENDO 2026／Late-Breaking Oral Abstract/Rapid-Fire II（ORF37）
- **短講：** ORF37-03
- **講者：** Martin Kroiss

## 整理稿

### 臨床背景與研究目的

腎上腺皮質癌（adrenocortical carcinoma, **ACC**）是罕見惡性腫瘤，常伴隨 steroid hormone 分泌，可能造成 Cushing syndrome 或 hyperandrogenism。目前核准的 ACC 專一藥物為口服 **mitotane**；晚期疾病的標準治療則是 etoposide、doxorubicin、cisplatin（**EDP**）合併 mitotane。講者以關鍵第三期試驗中轉移性 ACC 的中位總存活期僅 **15 個月**，說明標準治療後仍有明顯未滿足需求。

本研究評估多重 tyrosine kinase inhibitor **cabozantinib** 用於標準治療失敗後晚期 ACC 的潛在角色。講者一開始便以「mitotane 不是 ACC 治療者的朋友」點出核心假說：先前使用 mitotane 可能持續改變 cabozantinib 的藥物動力學，進而影響療效與毒性判讀。

<u>Slides 延伸補充：背景投影片引用 Fassnacht 等人 2012 年的第三期試驗，將 EDP 加 mitotane 的 15 個月中位總存活期放在研究起點；這是歷史對照背景，不是本試驗內的比較組。</u>

### CaboACC 第二期試驗設計

CaboACC 是 investigator-initiated 第二期試驗，於 2019 年 7 月至 2025 年 1 月在 Würzburg 與 Munich 執行，共納入 **37 人**；試驗 sponsor 為 University Hospital Würzburg，並接受 Ipsen Pharmaceuticals 資助。所有受試者接受 **cabozantinib 60 mg 每日一次**，每 8 週依 **RECIST 1.1** 評估腫瘤反應。主要終點是治療 4 個月時的無進展存活（**PFS4**）；投影片列出的次要終點包括總存活期、best overall response、PFS、CTCAE 5.0 不良事件與 QLQ-C30 生活品質。

主要排除條件是入組時 mitotane 血漿濃度 **>5 mg/L**。這項設計源於 mitotane 是肝臟 **CYP3A4** 的強效誘導劑，而 cabozantinib 亦經此酵素代謝；研究者希望降低殘留 mitotane 對 cabozantinib 暴露量的干擾。不過，低於排除門檻並不等於體內完全測不到 mitotane，這個差別後來成為 population pharmacokinetic（popPK）分析的關鍵。

### 受試者流向與高度前治療族群

45 人接受篩選，其中 8 人未符合條件；37 人至少接受一劑 cabozantinib。3 人在主要終點評估前退出：1 人治療 3 週後發生致死性 thromboembolic event、1 人因 nephrotic syndrome 毒性停藥、1 人在 symptomatic hyponatremia 情境下撤回同意，因此 **34 人可評估 PFS4**。其後共有 31 人因疾病進展停藥、2 人因不良事件停藥；資料截止時 1 人仍在治療。

這是一群接受過大量治療的患者：75% 曾接受至少 3 線 systemic therapy，34 人（92%）使用過 mitotane，32 人（86%）使用過 platinum-based chemotherapy。37 人的年齡摘要為 53（15）歲，女性 23 人（62%）；初診至入組時間中位數為 34 個月（17–71），34 人曾切除原發腫瘤，ECOG performance status 均為 0 或 1。

<u>Slides 延伸補充：投影片另列 streptozocin 16 人（43%）、gemcitabine-based chemotherapy 19 人（51%）、immunotherapy 14 人（38%），反映本研究是在多線治療後情境評估 cabozantinib，不能直接外推至未治療患者。</u>

### 主要終點、存活與 RECIST 反應

中位疾病進展時間為 **16 週**。主要終點 PFS4 在 34 名可評估者中有 **14 人達成（41%）**，因此試驗達到預設主要終點。中位總存活期為 **48.4 週**，投影片標示 95% CI 為 42 週至未達到；換算約 11 個月。中位治療時間為 22 週。

36 人有影像反應評估：2 人最佳反應為 partial response、20 人為 stable disease、14 人為 progressive disease；5 人的 disease control 超過 40 週。這些結果顯示研究族群中觀察到 cabozantinib activity，但本試驗沒有隨機對照組，不能由此估算相對療效或因果效果。另有 2 人因 treatment-related adverse events 停用 cabozantinib。

<u>Slides 延伸補充：同一組資料以兩種方式呈現四個月結果：主要終點採可評估者計數 14/34＝41%，跨試驗比較圖則以 Kaplan–Meier 方式標示 4-month progression-free survival 42.5%（95% CI 29–62）。兩者估計方法不同，不應互相代換。</u>

### 與 MD Anderson 試驗的跨研究比較

講者比較 Campbell 等人於 2024 年發表的 MD Anderson 單院試驗。該研究納入 18 人，中位 PFS 為 6 個月（95% CI 4.3–未達到）、4 個月 progression-free survival 為 76%（95% CI 59–100），中位總存活期為 24 個月（95% CI 15.6–未達到）；相較之下，CaboACC 的中位疾病進展時間為 4 個月、4 個月 progression-free survival 為 42.5%，中位總存活期約 11 個月。

講者提出的一個可能解釋是兩研究的既往 mitotane 暴露不同：MD Anderson 試驗為 67%，CaboACC 為 92%。MD Anderson 的 Day 29 PK 圖也顯示，未曾使用 mitotane 者的 cabozantinib 濃度高於曾使用者。然而，這是跨研究、非隨機比較，族群與其他治療差異均可能造成混雜，不能把結果差距全數歸因於 mitotane。

### PopPK 與 Mitotane–Cabozantinib 交互作用

CaboACC 前瞻性收集約 270 份 serum samples，其中 **269 份納入 popPK 分析**；221 份在 steady state，183 份為給藥後 20–28 小時的 Cmin samples。停用 mitotane 至開始 cabozantinib 的中位間隔仍達 **10.8 個月**（範圍 1.5–71.1）。研究套用既有 cabozantinib popPK model，比較「從未使用 mitotane 或入組時測不到 mitotane」的 reference group，與「入組時仍可測得 mitotane」的 comparator group。

在 baseline 可測得 mitotane 者，cabozantinib apparent clearance（CL/F）為 reference group 的 **1.65 倍**（95% CI 1.30–2.01）；模型另估計 V/F 302 L、CL/F 2.71 L/h。這項結果符合 mitotane 持續誘導 CYP3A4、提高 cabozantinib clearance 的藥物交互作用機轉。

穩定狀態每個 dosing interval 的 cabozantinib AUC，在 baseline 可測得 mitotane 者低於從未使用者（p=0.0096），也低於曾使用但 baseline 已測不到者（p=0.010）；後兩組彼此差異不顯著（p=0.196）。<u>Slides 延伸補充：圖中同時標示 mitotane half-life 為 159 天，說明即使停藥已久，仍可能存在可測得濃度與持續酵素誘導；但本研究並未建立可直接用於個人處方調整的濃度門檻。</u>

### 暴露量與反應、毒性的探索性分析

治療 4 個月時達到 stable disease 的患者，cabozantinib exposure 高於 progressive disease 者的趨勢，但統計結果為 **p=0.095**，屬未達顯著的探索性訊號，不能表述為已證實較高 exposure 改善療效。

另一項 visit-level 探索性分析，以個人預測 AUC 對照治療期間各次訪視的 grade ≥2 treatment-related adverse events；不良事件機率隨 exposure 增加，**p=0.0184**。這支持 exposure 與毒性之間存在關聯，但分析單位是訪視層級，且投影片未提供調整後 effect size 或獨立驗證，不能說 exposure 直接「決定」不良事件。

### 結論、下一步與證據限制

本研究的核心發現是：即使入組時 mitotane 低於 5 mg/L 的排除門檻，只要 baseline 仍可測得，其 cabozantinib clearance 較高、steady-state exposure 較低。較高 exposure 與四個月 disease control 僅呈非顯著趨勢，與 grade ≥2 adverse events 則有顯著關聯。這些結果支持 clinically relevant drug–drug interaction 的可能性，但尚不能證明它已造成兩項試驗的存活差異。

講者因此認為 CaboACC 可能低估 cabozantinib 的臨床活性，主張未來在 **mitotane-naïve** 患者中研究，並提出以 cabozantinib 對照標準 **EDP 加 mitotane** 的隨機試驗。<u>現階段最重要的訊息不是逕自提高 cabozantinib 劑量，而是把長期殘留的 mitotane 暴露、CYP3A4 induction、療效與毒性一併納入下一個前瞻性試驗設計。</u>

這是一項 37 人、無隨機對照的第二期試驗，PK、exposure–response 與 exposure–toxicity 分析亦包含探索性成分；跨試驗比較可能受族群差異與其他混雜影響。錄音在 Martin Kroiss 致謝後接續的是針對另一場 ORF37-02 口服 PTH／EB613 短講的 moderator remarks 與 audience Q&A，因此未納入本篇 ORF37-03 整理稿。