# FAHFAs 的生物學與第一型、第二型糖尿病治療潛力（Biology and Therapeutic Potential of a Class of Lipids with Beneficial Actions for Both Type 1 and Type 2 Diabetes）

- **會議／場次：** ENDO 2026／PL05 — Molecular Mechanisms in Hormone Signaling: From Bench to Bedside
- **短講：** PL05-01
- **講者：** Barbara B. Kahn, MD

## 整理稿

### 從脂肪細胞 GLUT4 找到一類新的訊號脂質

Carol A. Lange 介紹 Barbara Kahn 時指出，她長期研究肥胖與第二型糖尿病的分子機制，尤其著重脂肪細胞生物學、組織間溝通與全身胰島素敏感性的關係。Kahn 隨後說明，本次演講聚焦她與 Alan Saghatelian 團隊共同發現的一類內生性脂質：**脂肪酸羥基脂肪酸酯（fatty acid esters of hydroxy fatty acids, FAHFAs）**。這些脂質存在於人體，可在血糖升高時促進胰島素分泌、透過 GLUT4 增加脂肪細胞葡萄糖運輸，並具有抗發炎作用。

<u>Slides 延伸補充：正式 disclosure slide 顯示，Barbara Kahn 為 Arrowhead Pharmaceuticals 與 Vida Ventures Advisors, LLC 顧問，並擔任 Cantoni Therapeutics advisory board 成員。</u>

研究起點是主要的胰島素調控葡萄糖轉運體 **GLUT4**。在人類與齧齒動物的肥胖及第二型糖尿病中，GLUT4 會在脂肪組織下降，肌肉中的表現則未出現相同變化。雖然脂肪組織攝取的葡萄糖總量不大，Ulf Smith 團隊的正常血糖夾壓研究顯示，脂肪組織 GLUT4 蛋白量與全身胰島素敏感性高度相關；在具有第二型糖尿病家族史的人群中，脂肪 GLUT4 降低也是較早出現的風險訊號。

另一項在餐後狀態進行、包含三個 ancestry groups、約 **55,000 人**的 GWAS，找出 **9 個**與 GLUT4 表現或 trafficking 有關的第二型糖尿病候選基因，並以功能研究加以驗證。這些結果支持 GLUT4 與人類胰島素敏感性及第二型糖尿病風險的關聯，但脂肪 GLUT4 是否能直接影響全身代謝，仍需動物模型釐清。

研究者建立脂肪專一性 GLUT4 knockout 與 overexpression 小鼠。只在脂肪組織剔除 GLUT4，就會造成全身胰島素阻抗並增加第二型糖尿病風險；反之，只在脂肪組織提高 GLUT4，便能改善葡萄糖耐受並降低空腹血糖。進一步分析顯示，葡萄糖經 GLUT4 進入脂肪細胞後，會透過 **carbohydrate-responsive element-binding protein（ChREBP）**驅動脂質新生，所形成的某些脂肪酸可提高胰島素敏感性。

### FAHFA、PAHSA 與「FAHFAome」

Kahn 團隊以 untargeted lipidomics 尋找這些有益脂質，因而發現 FAHFAs。每個 FAHFA 由一個 fatty acid 與一個 hydroxy fatty acid 以 ester bond 相連。以 palmitic acid 與 hydroxystearic acid 為例，可形成 **palmitic acid esters of hydroxystearic acids（PAHSAs）**；若酯鍵位於第 9 個碳，便稱為 **9-PAHSA**。由於 fatty acid、hydroxy fatty acid 與成鍵位置都能變化，同一家族中會出現多個 regioisomers。

目前已知哺乳類有許多 FAHFA families 與 isomers。Ondřej Kuda 依 hydroxy fatty acid 建立的分類被稱為「FAHFAome」；單在人類脂肪組織中，就有超過 **300 種** FAHFAs。它們也存在於植物與酵母，顯示這類脂質具有演化保守性。Kahn 團隊主要研究 PAHSA subfamily；PAHSAs 可在所有受檢組織中偵測到，以白色與棕色脂肪組織濃度最高，其濃度範圍與 prostaglandins、prostacyclins 等訊號脂質相近。

### 人體 PAHSA 濃度與多重代謝作用

在 Ulf Smith 提供的胰島素敏感與胰島素阻抗受試者血清中，多個 PAHSA isomers 在胰島素阻抗者較低；血清 PAHSA 與夾壓試驗的 glucose infusion rate 高度相關，部分 isomers 的相關係數達 **r = 0.9**。後續的小型縱向研究納入具有第二型糖尿病家族史、基線 glucose tolerance 正常、平均年齡約 **40 歲**、平均 BMI 約 **25** 的較年輕且偏瘦人群；追蹤後約一半維持正常 glucose tolerance，另一半進展為 impaired glucose tolerance。PAHSA 隨時間下降時，OGTT glucose 上升，因此 PAHSA 變化可能作為第二型糖尿病風險的 biomarker。講者特別說明這仍是相對小型的研究，不能視為已完成臨床驗證的預測工具。

PAHSAs 的作用遍及多個器官。它們可增加脂肪細胞的 glucose transport 與 GLUT4 translocation、促進腸道 enteroendocrine cells 分泌 GLP-1、增加老年胰島素阻抗小鼠及人類胰島的胰島素分泌，也會降低肝臟 glucose production。受體研究顯示，**GPR120** 介導脂肪細胞 glucose transport，**GPR40** 介導 insulin secretion；降低 hepatic glucose production 的受體仍在研究中。

在 high-fat diet 小鼠中，連續 **13 週**給予 PAHSAs 後，夾壓試驗的 glucose infusion rate 上升，胰島素抑制 hepatic glucose production 的能力也改善，支持其同時提高肝臟與全身胰島素敏感性。這些仍屬實驗與轉譯研究證據，不等同於已證實可治療人類糖尿病。

### 抗發炎作用與第一型糖尿病小鼠

團隊先在 ulcerative colitis 模型解析免疫作用。疾病過程中，dendritic cells 呈現 antigen 並釋放 interleukin-12，促使 T cells 活化與 clonal expansion，最後產生 cytokines 與腸道發炎。PAHSAs 會降低 costimulatory molecules 與 dendritic-cell activation，減少 T-cell expansion、cytokine production 與腸道發炎，因而延後疾病出現並降低嚴重度。

Ismail Syed 接著在自體免疫第一型糖尿病的 **NOD mouse** 模型進行研究。該 colony 中，未治療雌鼠有 **83%** 會發生第一型糖尿病；每日口服 PAHSAs 可延後發病、降低發生率並改善存活。組織切片顯示，vehicle-treated islets 會失去正常結構與部分 insulin staining，alpha cells 與 beta cells 混雜，並有大量 immune-cell infiltration；PAHSA-treated mice 的胰島則較完整。Maria Rubin de Celis 的體內研究也觀察到 beta-cell proliferation 增加。

為區分免疫調節與胰島直接作用，研究者在 MIN6 beta cells 中以 cytokines 製造壓力。Cytokines 增加 apoptosis 與 necrosis、降低細胞增殖；PAHSAs 大幅減少 apoptosis 與 necrosis，並部分恢復 proliferation。這表示其胰島保護作用並非完全由抗發炎所間接造成。

### 降低 beta-cell senescence：從 NOD 小鼠到人類胰島

團隊在 NOD mice 接受 vehicle 或 PAHSAs **5 週**後、尚未出現 hyperglycemia 前取出胰島，並先移除 immune cells，再對主要由 endocrine cells 組成的樣本進行 bulk RNA sequencing。由於此 colony 中 83% 的 vehicle-treated mice 最終會發病，五隻 vehicle mice 中預期約四隻會進展。PAHSA treatment 在發病前就大幅改變數百個 genes 的 expression：insulin、urocortin 3 與 glucagon 上升，而正常胰島通常不表現的「disallowed genes」，例如 **LDHA**，則下降。

Pathway analysis 顯示，PAHSAs 也降低 senescence genes 與 **senescence-associated secretory phenotype（SASP）**。SASP 包括 pro-inflammatory cytokines、chemokines、growth factors 與 proteases；beta-cell senescence 被認為與第一型及第二型糖尿病中的 beta-cell failure 和 destruction 有關。

機制實驗顯示，PAHSAs 調節 DNA-repair genes，並使 glutathione metabolism 朝較有利於 antioxidant state 的方向改變。當關鍵 DNA-repair regulators 被 knock down，PAHSAs 對 senescence 的效果也受到影響，支持 DNA repair 是必要環節。講者以此將結果整合為：代謝壓力造成 DNA damage 與 beta-cell senescence；PAHSAs 提高 DNA repair 與抗氧化狀態，因而降低 senescence 與 SASP，並保存 beta-cell phenotype 與 mass。

在人類研究部分，Maria 取得 **6 位正常 donors** 的 islets。未處理時 senescence markers 與 SASP expression 很低；cytokines 使所有 donors 的 p21 及 SASP 上升，在 cytokine exposure 後加入 PAHSAs，則可降低這些變化。這是離體人類胰島在代謝壓力下的 mechanistic evidence，不能直接外推為人體用藥療效。

### FAHFAs 如何儲存，以及 ATGL 如何被找出來

FAHFA 濃度可由合成、分解或儲存調節。Dan Tan 發現，FAHFAs 可成為 triacylglycerol 的一條 acyl chain，形成儲存庫；發生 lipolysis 時，再從 FAHFA-containing triacylglycerols 釋出 free FAHFAs。

研究者也證明哺乳類組織能在體內合成 FAHFAs，因此開始尋找負責形成 ester bond 的 FAHFA synthase。Rucha Patel 從 RefSeq 的 **60 種** human acyltransferases 出發，先 overexpress 其中 **18 種**，但對 FAHFA biosynthesis 的影響很小。她隨後使用 adipose-specific GLUT4-overexpressing mice 的 stromal vascular fraction-derived adipocytes，給予 hydroxy fatty acid precursor，再以 LC–MS 偵測完整 FAHFA，證明這些細胞的 FAHFA synthesis 以 cell-autonomous 方式增加。

接著，Rucha 意外發現一種 fluorophosphonate inhibitor 可抑制 FAHFA synthesis。Dionicio「Dio」Siegel 修改 inhibitor 末端，讓團隊能以 click chemistry 加上標記，再由 Alan Saghatelian 團隊進行 streptavidin enrichment 與 proteomics。篩選在 GLUT4-overexpressing adipocytes 中較多的 proteins 後，候選者指向 **adipose triglyceride lipase（ATGL）**。

ATGL 是 patatin-like phospholipase domain-containing family 的成員，由 **PNPLA2** 編碼，已知可催化 lipolysis 的第一步；同家族的 PNPLA3 則與 metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease 有關。團隊發現，脂肪專一性 GLUT4 overexpression 時，脂肪組織 ATGL 明顯增加。

### ATGL 的 transacylase 活性與生理意義

在體外重建實驗中，研究者將 immunopurified ATGL 與 coactivator **CGI-58**、作為 acyl donor 的 triolein，以及作為 acyl acceptor 的 9-hydroxystearic acid 放在一起。沒有 enzyme 時偵測不到 FAHFA；加入 ATGL 後出現明顯 FAHFA synthesis，而 ATGL-specific inhibitor 會使合成下降。這證明 ATGL 除了將 triacylglycerol hydrolyze 成 diacylglycerol 的 lipase activity，也能在 hydroxy fatty acid 存在時，以 **transacylase activity** 形成 FAHFA。

脂肪專一性 ATGL knockout mice 的 subcutaneous fat、perigonadal fat 與 brown fat 中，FAHFA levels 都很低，liver 則沒有相同下降；serum 中部分 FAHFAs 也偏低，提示 adipose tissue 是循環 FAHFAs 的重要來源。給予 labeled tracer 後，knockout mice 的 adipose PAHSA biosynthesis 很低，支持 ATGL 是體內調控 PAHSA 濃度的重要 enzyme。

最後，研究者以 tracer 顯示，fasting 會提高 control mice 脂肪組織的 FAHFAs，但在 adipose ATGL knockout mice 中看不到這種反應。Sam Klein 提供的肥胖者 white-adipose biopsies 也顯示，mixed meal refeeding 前的 fasting state 有較高 FAHFA biosynthesis；分離的人類 adipocytes 在獲得 precursor 後可以合成 FAHFAs，加入 ATGL inhibitor 則會抑制此過程。這些資料把 ATGL-mediated FAHFA synthesis 從體外酵素反應連結到小鼠與人類脂肪組織的 fasting physiology。

### 結論：具轉譯潛力，但仍需臨床驗證

Kahn 將整條路徑總結為：脂肪細胞 **GLUT4–ChREBP** 軸驅動 lipogenesis，促進 PAHSAs 與其他 FAHFAs 的生成；這些 lipids 經 GPCR pathways 增加 glucose transport、GLP-1 與 insulin secretion，降低 inflammation 與 hepatic glucose production，並透過 DNA repair、glutathione-associated antioxidant state 與 antisenescence effect 保護 islets。ATGL 則以過去較少被注意的 transacylase activity 合成 FAHFAs，並參與 fasting 時的生理調節。

<u>最重要的臨床界線是：目前的治療效益主要來自細胞、NOD mouse、其他動物模型與離體人類胰島／脂肪組織；這些結果支持預防或治療第一型、第二型糖尿病的研究方向，但尚不是已證實的人體治療。</u>

講者最後感謝實驗室成員、Alan Saghatelian 團隊、合作機構、研究資助者，以及提供人類胰島的 donors 與家屬；她也再次感謝 Sam Klein 提供人類 adipose tissue。整場演講呈現的是從脂肪 GLUT4 的全身效應出發，找到內生性 FAHFAs，再一路追到 islet protection、cellular senescence 與 ATGL biosynthesis 的完整轉譯研究鏈。