# GLP-1 藥物代謝奇蹟背後的機制（Underlying the Metabolic Magic of GLP-1 Medicines）

- **會議／場次：** ENDO 2026／PL05 — Molecular Mechanisms in Hormone Signaling: From Bench to Bedside
- **短講：** PL05-02 — Underlying the Metabolic Magic of GLP-1 Medicines
- **講者：** Daniel J. Drucker, MD

## 整理稿

### 主持人引言與講者背景

主持人感謝前一位講者 Barbara Kahn，接著介紹 Daniel Drucker。Drucker 是 **2025 年 Fred Conrad Koch Lifetime Achievement Award** 得主，任職於多倫多 Sinai Health 的 Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute，並為 University of Toronto Temerty Faculty of Medicine 的 University Professor。他是推動糖尿病與體重管理新一代療法的重要先驅之一；其 GLP-1 與 GLP-2 研究，協助奠定包括 Ozempic 與 Wegovy 在內之藥物的科學基礎，影響第 2 型糖尿病、肥胖與腸衰竭的治療。

Drucker 也曾以多種角色服務 Endocrine Society，包括擔任 *Journal of the Endocrine Society* 編輯委員、*Endocrine Reviews* 主編與學會提名委員會委員。

### 從甲狀腺研究轉向 GLP-1

Drucker 回憶，1984 年赴 Massachusetts General Hospital 時原想從事甲狀腺研究，但 Bill Chin 將相關計畫帶往 Brigham and Women’s Hospital，他因此接手當時仍很冷門的 GLP-1 題目。他們證實，短型 GLP-1 能以**葡萄糖依賴性**方式促進 insulin 分泌與 cyclic AMP 生成，當時便推測其可能與第 2 型糖尿病治療有關。

約十年後，Steve Bloom 在 1996 年 1 月顯示 GLP-1 可降低大鼠進食量；Drucker 團隊數月後在小鼠得到相同結果，而且 GLP-1 receptor-knockout 小鼠完全失去這項反應。當時審稿人因剔除小鼠沒有吃得更多、也沒有肥胖而質疑結果，但後來人類轉譯資料同樣顯示，帶有 GLP-1 receptor inactivating mutation 的兒童或成人並不出現典型的 syndromic obesity。對 Drucker 而言，這再次說明動物模型的表型有時比研究者原先預期更貼近人類生物學。

### 臨床應用快速擴張

目前 GLP-1 類藥物仍可放在一張投影片上，但 Drucker 預期未來每年可能有二至三項新藥獲准，藥物版圖會迅速擴大。數十年的前臨床研究顯示，多數生物學作用方向都朝向降低心血管代謝風險；更令他驚訝的是，許多在小鼠疾病模型看到的利益，後來也在人類第 3 期試驗中出現。

Liraglutide 早在 2014 年就獲准用於減重，當時並未引發廣泛的公眾關注；2018 至 2019 年 semaglutide 計畫的早期資料陸續出現後，社會關注才明顯升高。其後 tirzepatide 將 GLP-1 與 GIP 作用結合在同一分子中，Drucker 形容其血糖控制或減重效力約再提高 **25%**，且部分人認為耐受性可能較好；GIP 的 antiemetic 作用在人類也可觀察到。

### 青少年糖尿病與肥胖

年輕第 2 型糖尿病與肥胖患者一向很難治療，過往不少研究連 HbA1c 降低 0.5 個百分點都不容易，減重更具挑戰。**STEP TEENS** 的 semaglutide 資料顯示青少年肥胖治療可得到明顯成效；**SURPASS-PEDS** 的 tirzepatide 資料則出現雙位數體重下降，HbA1c 控制也接近正常化。Drucker 強調，這是過去治療方案難以達到的程度。

### 腸胃症狀不是主要減重機制

常見說法認為，GLP-1 藥物只是讓人噁心、嘔吐或腹瀉，因吃不下而減重。Drucker 指出，這些症狀可能在治療初期或升量期間出現，但有經驗的臨床醫師會從很低的劑量開始、緩慢調整，並在患者無症狀後才再升量。

Semaglutide 與 tirzepatide 試驗把一年半內是否曾出現 nausea、vomiting 或 diarrhea（NVD）納入分析。即使在從未報告 NVD 的參與者中，仍可看到整體約 **90% 的減重效果**。因此，<u>噁心或其他內臟不適並不是 GLP-1 藥物造成體重下降的主要驅動因素。</u>

### 停藥、體重回升與個體異質性

許多人用藥一年後便停止治療，依從性仍是臨床上的重要挑戰。**SURMOUNT-4** 讓參與者先接受 tirzepatide 36 週，停藥後再追蹤一年；停藥者中仍有 **46% 維持至少 10% 的體重減幅，25% 維持至少 15% 的體重減幅**。多數人確實會逐漸回升，但回升速度與幅度差異很大，也有人一開始就幾乎不減重。

Drucker 認為，這種異質性是重要研究機會。即使已有 genomics、metabolomics、proteomics 與大量臨床資訊，目前仍未能可靠預測誰會反應、誰會快速復胖。一項跨多個 biobank、接近 **11,000 人**的研究比較 metabolic surgery 或 GLP-1 藥物後的減重，遺傳資料仍無法預測體重下降或回升幅度；少數罕見變異至多可能只與約 1% 的差異相關。

### 心血管保護不全由減重解釋

Drucker 的核心問題是：器官利益究竟只是血糖改善與減重的間接結果，還是 GLP-1 本身另有作用？約 2009 年，他與 Mansoor Husain 的小鼠研究顯示，發生 myocardial infarction 的小鼠接受 liraglutide 後，存活與心功能較佳；這項利益在有無糖尿病、以及 pair-feeding 控制減重的情況下都可看到。2016 年 **LEADER** 隨後顯示 liraglutide 可降低心肌梗塞、中風與死亡。

**Harmony Outcomes** 的 albiglutide 在約兩年內造成不到 1 kg 的減重，主要不良心血管事件（MACE）卻降低 **22%**，主要由 myocardial infarction 減少所帶動。SUSTAIN-6 的事後分析也顯示，semaglutide 的心血管利益不只出現在減重者。對有心血管疾病、但沒有糖尿病的過重或肥胖患者，**SELECT** 的事件曲線在明顯減重前已開始分開。Drucker因此認為，至少部分心血管利益具有減重以外的成分。

他也提到 **SURPASS-CVOT** 提供了 tirzepatide 的心血管保護資料；**STRIDE** 則顯示，合併 intermittent claudication 的 peripheral artery disease 患者使用 semaglutide 一年後，行走距離增加、疼痛減少。

機制仍未完全釐清。雖然多數小鼠主動脈內皮細胞表現 GLP-1 receptor，研究者利用小鼠遺傳學大幅移除主動脈內的受體後，仍可看到動脈粥狀硬化減少。團隊正進一步研究稀有 immune cell 或 vascular smooth muscle cell 群是否參與，現階段仍屬進行中的工作。

### 腎臟保護與早期降血壓作用

**FLOW** 因 semaglutide 組呈現明確的腎臟保護而提前停止。腎臟內 GLP-1 receptor 並不多；少數位於 afferent arteriole 的 vascular smooth muscle cell，而 glomerulus、epithelium 與 tubular cell 大多不表現該受體。

小鼠剔除 vascular smooth muscle GLP-1 receptor 後，GLP-1 藥物的降血壓作用消失，但 diuresis、natriuresis 與部分腎臟保護仍保留。因此腎臟利益的機制仍是未解問題，Drucker 推測其中不少作用可能獨立於減重。

在 **SURMOUNT-1** 中，tirzepatide 剛以最低劑量開始數週、尚未有具意義的體重下降時，血壓便已下降約 **4 mm Hg**。體重下降當然會使血壓進一步改善，但這項早期變化支持另有減重以外的生理作用。

### MASH 與肝竇內皮細胞

**ESSENCE** 評估每週 **semaglutide 2.4 mg** 治療 metabolic dysfunction-associated steatohepatitis（MASH）；semaglutide 已在美國取得此適應症。減重會減少肝脂肪、發炎與纖維化，但 Drucker 團隊試圖區分減重與直接器官作用。

在小鼠中，以 pair-feeding 或剔除腦部 GLP-1 receptor 阻止體重下降後，semaglutide 仍可帶來大部分肝臟利益。反過來，即使小鼠減重 15% 至 20%，若移除肝內稀有 GLP-1 receptor-positive **liver sinusoidal endothelial cell** 的受體，肝臟代謝利益便會喪失。這些內皮細胞會向其他肝細胞傳遞訊號，降低發炎與脂質生成。

ESSENCE 的事後分析也提供人類線索：在相近體重下降程度下，semaglutide 組的 MASH 與 fibrosis 相關組織學或非侵入性指標，仍優於 placebo。這些資料支持部分利益不只是減重所致，但事後分析仍不能取代專門設計的機制試驗。

<u>不同疾病的獲益來源並不相同：關節負荷等問題明顯依賴減重與 mechanical unloading；心、肝與腎臟利益則可能含有重要的減重獨立成分。</u>

### Osteoarthritis、睡眠呼吸中止與氣道疾病

對膝或髖 osteoarthritis，減重本身就能減少負荷；**STEP 9** 評估了膝 osteoarthritis。Retatrutide 研究也看到大量減重與臨床利益，但目前尚缺能判斷其中是否含有減重獨立抗發炎作用的事後分析。小鼠實驗性關節炎可看到減重以外的發炎下降，人體是否相同仍未知。

Tirzepatide 已取得 obstructive sleep apnea 適應症，現有證據仍較符合體重下降帶來的利益，尚無減重獨立作用的證據。Semaglutide 與 tirzepatide 也正在 allergic airway disease 試驗中接受評估，以判斷是否可在減重以外降低發炎。

### 新劑量、口服製劑與藥物選擇

近半年美國出現新的 semaglutide 劑量與製劑。較高劑量 semaglutide 的減重幅度可接近 tirzepatide；若唯一目標是最大幅度減重，tirzepatide 是非常有效的選擇，但 semaglutide 因較早進入市場，目前具有更廣泛的 outcomes 資料。對同時合併 liver disease、kidney disease、第 2 型糖尿病或 obesity 等多重疾病者，選擇仍應依患者目標與現有證據個別化。

每日一次的 **oral Wegovy 25 mg** 使用與既有 7 mg、14 mg 口服 semaglutide 略有不同的製劑，其減重效果約可達每週注射 semaglutide 2.4 mg 的程度；限制是服藥後至少 **30 分鐘**不得進食或飲水。

**Orforglipron** 是由 Chugai 開發、與 Eli Lilly 合作的 small-molecule GLP-1 receptor agonist，已在美國取得減重適應症。其主要差異是不受食物或飲水限制，例如無須為早晨咖啡另外安排空腹時間。Drucker 認為，增加口服與注射選項有助於臨床依患者偏好選擇。

### GIP receptor 活化與阻斷的表面悖論

Tirzepatide 同時活化 GIP receptor 與 GLP-1 receptor；Amgen 研發中的 maridebart cafraglutide（**MariTide**）卻以 antibody 阻斷 GIP receptor，同時活化 GLP-1 receptor。兩種相反方向為何都可能有效？

人類遺傳資料顯示，GIP receptor 訊號降低與較有利的 BMI 與心血管特徵相關；但單獨給予 GIP receptor agonism 時，動物與人類也會減重，因此把 GIP agonism 加入 GLP-1 agonism 可形成有效藥物。另一方面，在某些神經元群阻斷 GIP receptor，會使內源性與外源性 GLP-1 receptor agonism 的作用增敏。

Drucker 的解釋是：GIP receptor agonism 本身可以帶來利益，而 GIP receptor blockade 則可能成為 GLP-1 訊號的 sensitizer。這也可能說明，為何 GIP receptor loss-of-function allele 與較有利的代謝特徵相關；目前仍應視為機制模型，而非已完全定論。

### Glucagon–GLP-1 共促效劑

開發中的 glucagon–GLP-1 receptor coagonist 包括 survodutide、retatrutide 與 pemvidutide。Drucker 認為，這類藥物可能特別適合 metabolic liver disease：hepatocyte 不表現 GLP-1 receptor，但表現 glucagon receptor；glucagon receptor 訊號可降低 lipid synthesis 並促進 fat oxidation。最終定位仍要由 retatrutide、survodutide 與 pemvidutide 的第 3 期資料決定。

### Substance-use disorder 的研究機會

部分患者主動回報，使用 GLP-1 藥物後對吸菸、酒精或 cannabis 的興趣降低。酒精方面已有令人期待的資料，戒菸資料則較不理想。Drucker 強調，真正重要的是隨機試驗中的 effect size：若只有 5% 至 15% 反應，臨床意義有限；若可達 30% 至 50%，在現有治療效果不足的 substance-use disorder 中便可能具有價值。

Eli Lilly 等公司也在開發每月一次的長效製劑。若未來試驗支持療效，這些常有多重健康問題、又難以持續治療的患者可能受益；現階段仍不能由個案回報推論核准效益。

### 懷孕：證據缺口而非已知致畸

對育齡女性，臨床上必須提醒原先 anovulatory 的患者：治療後排卵可能恢復，因此仍可能懷孕。目前建議孕前停藥，理由不是已有 teratogenicity 或 malformation 證據，而是**資料不足**。

另一方面，具有 obesity 與 hypertension 背景的女性停藥後，可能出現體重、血壓與血糖上升，使妊娠風險增加。Drucker 明確把「若有臨床試驗，可能會顯示母體與胎兒併發症下降」表述為個人看法，而不是既有結論。他呼籲 endocrinology、obstetrics 與 maternal–fetal medicine 社群與 Research Ethics Boards 合作，設計能真正回答安全性與效益的試驗。

### 健康減重與 sarcopenic obesity

目前約有十餘種策略嘗試在減重過程保留肌肉，包括 TGF-β superfamily 相關途徑、myostatin 或 activin 抑制、growth hormone-releasing hormone、selective androgen receptor modulator 與 apelin 等。真正困難的問題不是能否增加 lean mass，而是如何證明對患者有意義。

DXA 顯示 lean mass 變化本身不是臨床結果。即使 grip strength、爬樓梯能力或 six-minute walk time 改善，也未必足以證明具有可支持核准與給付的實質利益。研究者仍需回答：該選哪一群患者、用哪些 patient-meaningful outcome，以及如何證明可降低醫療系統負擔。

### 癌症與腫瘤微環境

近期 American Society of Clinical Oncology 會議約有 20 篇摘要報告：在 real-world retrospective registry study 中，使用這類藥物的癌症患者似乎有較少復發與轉移、整體結果較好。這些觀察性資料可形成假說，但不能證明因果。

目前已有試驗納入癌症高風險者或帶有 minimal residual disease、clinical disease 的患者，評估疾病進展。重要問題仍是：若未來確認利益，究竟由減重與代謝改善所致，還是與 tumor microenvironment 改變有關。

### 未來方向與結語

今天已有同時活化 GLP-1 receptor 與 GIP receptor 的主要藥物，未來則可能出現數十種作用於更多 receptor 的新藥。它們在特定器官會增加還是削弱價值、臨床該如何排序與選擇，都是年輕研究者的重要研究機會。

Drucker 也提醒，Endocrine Society 正投入大量相關工作，預計 9 月發布新的 clinical practice guideline 與研究文件。最後，他感謝實驗室所有真正完成研究工作的成員，也感謝大會邀請。

主持人感謝 Drucker，並提醒 Drucker 與 Kahn 將在上午 9:30 的 post-plenary discussion 繼續討論；地點在 Endocrine Society 攤位後方、海報區與攤位之間。隨後主持人宣布本場 plenary 結束。