# 主題演講後討論：荷爾蒙訊號傳遞的分子機制——從實驗室到臨床（Post-Plenary Discussion: Molecular Mechanisms in Hormone Signaling: From Bench to Bedside）
- **會議／場次：** ENDO 2026／PL06
- **短講：** PL06 — Post-Plenary Discussion: Molecular Mechanisms in Hormone Signaling: From Bench to Bedside
- **講者：** Raghavendra Mirmira, MD, PhD（主持人）；Barbara B. Kahn, MD、Daniel J. Drucker, MD（與談人）
## 整理稿
### 討論定位與開場
Raghavendra Mirmira 主持本場單一官方 post-plenary discussion，邀請前一場 plenary 的 Barbara Kahn 與 Daniel Drucker 回應主持人及現場聽眾提問。內容由 PAHSAs/FAHFAs 的受體生物學，延伸到 GLP-1 多重促效劑、減重獨立效應、懷孕與生殖、肌骨健康、肥胖環境因素、兒少長期安全性及轉譯策略。
### PAHSAs 的受體與核受體共軛策略
Mirmira 先詢問 Kahn，PAHSAs 的 glucose transport、insulin secretion 與抗發炎作用由哪些 receptor 傳遞。Kahn 說明，glucose transport 主要經 **GPR120**，insulin secretion 經 **GPR40**；團隊最近還發現另一個參與 hepatic glucose production 的 GPCR，而抗發炎作用可能涉及更多尚未辨識的 receptor。
接著主持人把問題轉向 Drucker：若能在單一分子中同時作用多個 GPCR，是否也能把 GLP-1 與 estrogen、glucocorticoid、progesterone 或 PPAR ligand 等 nuclear receptor ligand 共軛？Drucker 指出，Richard DiMarchi、Timo Müller 與 Helmholtz Munich 團隊已有很出色的動物資料，但訊號如何跨越不同細胞區室仍不清楚；他與 nuclear receptor 專家 Mitch Lazar 討論後也認為機制尚待釐清。這個領域目前是令人期待的前臨床科學，尚沒有人體臨床資料，不能直接外推療效。
### 減重獨立效應與 biased agonism
Siri Greeley 詢問：GLP-1 藥物在顯著減重前便出現的多器官利益，會不會其實來自飲食組成、熱量攝取或 insulin resistance 的間接改善？Drucker 坦言，目前缺少能細緻追蹤人類飲食行為並拆解各因素的臨床資料；單純降低熱量本身就具有抗發炎作用，因此人體很難完全分離。
動物研究則顯示，即使沒有 obesity 或 insulin resistance，仍可看到相關代謝利益，可能涉及 brain、immune system 與局部組織作用。Bariatric surgery 也可能有類似現象，但目前很少以事後分析比較減重最少者是否仍保有 liver disease、arthritis 或 heart disease 的利益。因此，資料支持「可能有減重獨立成分」，但尚不能量化其在人體的比例。
另一位聽眾詢問 **biased agonism**：減少 β-arrestin recruitment、避免 receptor downregulation，能否提高療效並降低不良反應？Drucker說，orforglipron、AstraZeneca／Carmot 與 Viking 的若干新分子採用此設計；然而 **semaglutide 7.2 mg** 並非 biased agonist，也可達約 **20%–21%** 減重。現有資料仍不足以證明 biased agonism 必然帶來更佳 efficacy 或 tolerability；orforglipron 目前的副作用型態看來也與其他藥物相近。
### 食物中的 FAHFAs 與孕期研究
一位聽眾提到冰淇淋攝取與糖尿病延後、全脂乳品與 fertility 的流行病學關聯，詢問 dairy fat 是否為 FAHFAs 的來源。Kahn 回答，FAHFAs 存在於多種食物，包括 dairy、apple、broccoli 與含量豐富的 egg yolk；約有五篇研究描述 breast milk 中的 FAHFAs，而且不同 isomer 與濃度會隨 colostrum、前三週及六週等階段改變。她對少量冰淇淋的個人假說，是脂質混合後可能減慢 carbohydrate absorption、降低餐後高峰；這不是因果已確立的飲食建議。
婦產科聽眾則指出，藥廠常不願提供試驗藥物，限制 pregnancy 研究。Drucker認為可在藥價較低或已有 generic semaglutide 的地區，由學界先進行小型研究；例如不必一開始就做 600 人試驗，可先從約 **20 名女性**的小型隨機研究累積安全資料。他以 metformin 早期孕期研究困境作類比，並提出停用 GLP-1 後 weight、blood pressure、glucose 與 preeclampsia 相關風險可能變差的臨床觀察。這仍是講者的風險權衡與研究主張，不是已證實的孕期療效或安全結論。
### 2036、肥胖預防與 nonresponder
談到 2036 年，Drucker 的優先願景不是第 17 種只多減重 3% 的藥，而是找出過去約 40 年 population BMI 上升的原因，包括 food system、processed food 與 environmental chemical。他希望透過改變環境從源頭預防；若仍需藥物，屆時也可能有數十種更可負擔的選項。
對 GLP-1 nonresponder，他建議研究 brain functional MRI、network connectivity 與不同腦區 activation。臨床上可依序嘗試 semaglutide、tirzepatide，未來還可能有 retatrutide、survodutide 等不同機制或 combination。Drucker認為對所有藥物都不反應的可能性較低，但也明確承認目前不知道原因，不能宣稱已解決 nonresponse。
一位 trainee 問，肥胖是否能只靠臨床治療消除。Kahn 與 Drucker 都認為不夠：數十年間 gene pool 不可能快速改變，environment、physical activity、processed food 與 chemical exposure 應是更根本的研究方向。藥物與 bariatric surgery 很有效，但治療不能取代人口層級的預防與食品、環境改革。
### Brain、bone、muscle 與生活型態證據缺口
Drucker 對 oral semaglutide 用於已確立、biomarker-positive Alzheimer disease 的 **EVOKE 與 EVOKE+** 陰性結果感到失望。使用 GLP-1 藥物的糖尿病患者，觀察性資料顯示後續 neurodegenerative disorder 較少；肥胖族群的資料更少。若藥物要介入，可能必須運用能提前約五年預測進展的 biomarker，在更早期進行更大、更長的試驗。
骨骼內 GLP-1 receptor 很少。Drucker提到 tirzepatide prescribing information 對 fracture risk 的提醒，推測快速且大量減重造成 weakness、fall 與 traumatic fracture 可能比直接 bone effect 更合理。臨床通常會建議足夠的 diet、protein quality、micronutrient 與 resistance exercise，但除少量 liraglutide 資料外，仍缺少在脆弱高齡者中證明這些介入可降低 fall、fracture 或其他臨床終點的大型 randomized trial。
他也提醒，許多原先用於 muscular dystrophy、myotonic dystrophy 或 mitochondrial disorder 而未成功的 anabolic medicine，現在正被重新測試。真正有意義的 outcome 應包括 fall、fracture、return to work、healthcare use 與功能，而不只是 DXA lean mass。
### 營養、soybean oil 與 PCOS
一位聽眾介紹 Sonia Deol 團隊的小鼠研究：高 soybean oil 飲食與較多 linoleic acid-derived oxylipin，在小鼠中伴隨 obesity、insulin resistance、fatty liver、glucose intolerance 與 colitis susceptibility。她也指出 soybean oil 消耗上升與肥胖流行在時間上平行，但明確承認沒有人體資料。Drucker回應，nutritional epidemiology 因飲食複雜與混雜因子而極難，這類小鼠結果值得研究，卻不能由時間相關直接推論人類因果。
Trinity Paris-Foster 詢問 GLP-1 對 PCOS、infertility、insulin resistance 與 reproductive health 的潛力。Drucker說，Anuja Dokras 告訴他已有多項相關 randomized trial 進行中；現階段也有症狀、pain 或 inflammation 改善的患者回報，但仍屬 anecdotal。GLP-1–estradiol 等 nuclear receptor conjugate 尚未進入臨床，若要推進，可能需要研究者成立小型 biotech、籌措資金與建立早期人體計畫。
### GIP antagonist、性別差異與 muscle-preservation agent
Emily 詢問 GIP receptor antagonist 未來是否會與 agonist 交替或併用。Drucker說，Amgen 的 **MariTide** 在大型 phase 3 計畫中主要以單一分子測試多種臨床情境；另有公司開發可注射或小分子的單獨 GIP receptor antagonist，未來可能與任何 GLP-1 medicine 合併，以產生 sensitization。最佳策略仍要等待 MariTide phase 3 與後續 antagonist 資料。
另一位聽眾指出女性在多項試驗中的減重幅度高於男性，postmenopausal estrogen user 似乎也反應較佳。Drucker認為這是穩定的臨床觀察，但機制未知；少量資料提示 estrogen 可能增加 GLP-1 receptor expression，證據仍很簡化且有限，適合用前臨床模型繼續驗證。
針對預防 muscle loss 的第二種藥，Drucker較偏好把 GLP-1 與 myostatin/activin 相關作用整合在單一分子；若要求患者另用一項只增加 lean mass 的藥，臨床門檻會很高。他以 **bemagrumab** 為例：雖可增加 lean mass，但在 frail elderly 或 postoperative hip replacement 研究中，未顯示足夠的 meaningful functional muscle benefit。未來必須以功能與臨床事件證明價值。
### 停藥、終身治療與個別化目標
Tamara 詢問年輕患者是否要把 GLP-1 視為終身用藥。Drucker區分兩種情境：若只為短期活動減少約 **3–6 kg**，患者可能沒有長期使用意圖；若 excess body weight 已造成嚴重健康問題，obesity 應像其他 serious chronic disease 一樣接受持續治療。
重點是先問患者想解決什麼問題：短期試用後改以生活型態維持是否合理，還是 comorbidity 已使停藥不安全？把 obesity treatment 視為終身治療時，社會仍存在 stigma 與雙重標準。用藥長度不能只由年齡或「減重藥」標籤決定，必須依疾病嚴重度、患者目標、療效與風險個別討論。
### PAHSAs 的肌肉作用與非 GLP-1 開發
Patricia Brubaker 詢問 PAHSAs 對 skeletal muscle 的影響。Kahn 說，在 high-fat-diet-fed mouse 的 in vivo clamp 與 **2-deoxyglucose uptake** 研究中，glycolytic muscle 與 heart 的 glucose uptake 改善；團隊無法在 in vitro muscle cell 或 muscle strip 穩定重現，因而人體與細胞機制資料仍有限。
Denise Belsham 接著問，在 GLP-1 熱潮中如何推動非 GLP-1 藥物。Kahn說，他們不打算讓 FAHFAs 直接與 type 2 diabetes incretin 市場競爭，而考慮 type 1 diabetes 的 prevention/delay。她以 teplizumab 可將高風險兒童發病延後約兩年作參照，並因 FAHFAs 天然存在 breast milk 而推測其可能適合長期研究；這是安全性假說，尚不是人體長期安全證明。投資者也在評估以 medical food 形式，從 impaired glucose tolerance 或 insulin resistance 的健康促進切入，但疾病預防與 natural product 的商業模式仍具挑戰。
### 第 2 型糖尿病的減重折扣與兒少安全性
Drucker指出，第 2 型糖尿病患者使用 GLP-1 類藥物時，減重幅度常比無糖尿病者少約 **25%–35%**；以 semaglutide 或 tirzepatide 而言，差距有時可達 **30%–40%**。機制尚未釐清，不只是尿糖熱量流失；brain GLP-1 receptor resistance 是他提出的一項可能性，不是已證實原因。Retatrutide 在第 2 型糖尿病出現約 **17%–18%** 減重，MariTide phase 2 約 **16%–17%**，或許可提供研究不同分子為何減少「折扣」的工具。
Greg Anderson 詢問 lifelong treatment 對兒童與青少年的長期影響。Drucker估計 semaglutide、tirzepatide 的兒少 registration、phase 2 與 phase 3 計畫主要只有約 **1,000 名**參與者，遠少於成人 type 2 diabetes cardiovascular outcome trial 約 **50,000 人**的累積資料。Emotional development、maturity、sexual maturation、organ development、musculoskeletal growth 等長期 outcome 仍不足；他本人並非特別擔心已知訊號，但資料尚未達到能讓他安心的程度。
### Exercise、FAHFAs 與結語
最後，聽眾詢問 exercise 如何改變 FAHFAs。Kahn說，一項研究觀察已受訓者的 acute exercise，另一項研究則納入 70 多歲、原本未受訓的女性接受 training；運動會調節 PAHSAs/FAHFAs，不同 isomer 可能上升或下降。尚無 FAHFA 治療的人體試驗，但部分 FAHFA 的增加與 **VO₂ max** 上升相關。這是相關性資料，不能證明補充 FAHFAs 能改善 endurance。
Mirmira 在超時後結束討論，感謝 Kahn 與已先行趕赴機場的 Drucker，也感謝兩人對本場與前一場 plenary 的貢獻。