# Androgen receptor 如何改變 ER 陽性乳癌微環境（The Impact of Androgen Receptors on Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer Microenvironments） - **會議／場次：** ENDO 2026／RS01 — Rising Stars Power Talks - **短講：** RS01-10 - **講者：** Dillon P. Boulton, PhD ## 整理稿 ### ER 陽性乳癌治療後仍有復發問題 Dillon P. Boulton 以疾病負擔說明研究背景：乳癌是美國女性最常被診斷的惡性腫瘤，2026 年估計約有 **300,000** 個新診斷；約 **80%** 的乳癌表達 estrogen receptor（ER）。直接抑制 ER 的 endocrine therapy，以及以 aromatase inhibitors 降低 estrogen 合成，已明顯改善預後，但講者引用的口頭估計指出，仍可能有高達 **52%** 的女性復發並出現轉移性疾病。 此處的 52% 是短講中的估計；官方摘要另以近 33% 在 15 年內復發描述相關疾病負擔。兩者來源與時間框架不同，因此不能混寫為同一個精確風險值，也不能套用到所有 ER 陽性患者。 ### 補償性 AR transcriptional activity 團隊聚焦於 **androgen receptor（AR）**作為 endocrine-therapy resistance 的補償路徑。依講者敘述，AR 約表達於 **90% 的 ER 陽性乳癌**，既有研究顯示其可參與抗藥性、腫瘤進展與轉移。研究問題因而不只在於癌細胞內的 AR，而是 AR transcriptional activity 如何重新塑造周圍的 tumor microenvironment（TME）。 ER 陽性乳癌對 immunotherapy 通常反應不佳，其中一個可能原因是微環境內 pro-tumor immune cells 較多、anti-tumor immune cells 較少。團隊提出假說：若阻斷補償性 AR signaling，是否能改變這個免疫平衡，讓原本效果有限的免疫治療更有機會發揮作用。 Slides 延伸補充：投影片以流程圖呈現 primary ER-positive breast cancer 經 aromatase-inhibitor therapy 與 E2 deprivation 的選擇壓力後，走向 AI-resistant metastatic disease，並把 AR-driven compensation 標為待介入路徑。這是研究概念模型，不等於已證明每位患者都依此單一路徑產生抗藥性。 ### 隨機第二期 neoadjuvant 試驗設計 研究來自一項隨機 **phase II neoadjuvant trial**。兩組分別接受 ER degrader **fulvestrant** 單藥，或 fulvestrant 加上 AR antagonist **enzalutamide**。團隊收集 pretreatment 與 on-treatment biopsies，分析 tumor transcripts，並以 multiplex immunohistochemistry（mIHC）比較 AR inhibition 前後的免疫微環境。 Neoadjuvant 設計讓研究者能在手術前取得治療中的組織變化，適合回答「藥物是否改變腫瘤生物學」的問題；但短期 biopsy biomarker 並不等同於長期病人結局。隨機分組可降低組間系統性差異，仍需搭配完整樣本數、效應量與預先指定的統計分析，才能判斷每一項免疫變化的可靠程度。 Slides 延伸補充：mIHC 分析圖列出 CD3 T cells、CD8 cytotoxic T cells、Foxp3 regulatory T cells、CD68 macrophages、CD19 B cells 與 epithelial cells 等辨識框架。這些 markers 說明細胞分類方法；投影片逐步揭露本身不能取代樣本數、效應量或統計檢定。 ### 加入 enzalutamide 後的免疫微環境變化 依短講結果，fulvestrant 單藥未明顯改變微環境中的免疫細胞族群；加入 enzalutamide 後，研究者觀察到較活化的免疫環境。組合治療降低多種抑制性、促腫瘤族群，包括 **regulatory T cells、tumor-associated macrophages 與 myeloid-derived suppressor cells（MDSCs）**，並增加包括 **tertiary lymphoid structures（TLS）**在內的抗腫瘤免疫結構。 這些方向一致地支持 AR blockade 與免疫組成重塑有關，但不同細胞族群可能具有不同生物意義。Treg、TAM 與 MDSC 的下降，不能自動推導為有效的腫瘤清除；TLS 增加也需要結合其成熟度、空間位置與臨床反應共同解讀。 Gemini 初稿將多項變化直接寫成「顯著」，也額外斷言 CD8+ cytotoxic T cells 增加；但目前 transcript 與 OCR 沒有提供足以逐項支持這些強度的統計數值，因此整理稿保留方向性結果，不添加未呈現的顯著性或細胞族群效果。 投影片另列出 GCDFP-15／PIP、GDF-15、TGFβ 與 ZAG 等可能的 extracellular 或 downstream mediators，並預告 ORF11-05 後續報告。這些名稱是研究延伸線索，不能僅憑此張整合圖判定其因果角色、臨床效應或最適標靶。 ### 從 AR blockade 走向免疫治療組合仍需機轉驗證 未來工作將釐清 breast-cancer-cell AR signaling 究竟透過何種機制影響免疫微環境，並比較直接標靶 AR 與標靶 downstream mediators，哪一種較可能與 immunotherapy 形成有效組合。現階段資料支持的是 neoadjuvant biopsy 中的免疫微環境變化，尚不能直接證明加入 enzalutamide 可改善復發、轉移或存活，也不能推定其已成為 ER 陽性乳癌的標準免疫治療策略。 ### 現場問答：受試者疾病階段 第一位聽眾的問題開頭無法從錄音辨識。Boulton 回答，這是一項隨機試驗，受試女性先前未接受 endocrine therapy；她們有較大的腫瘤，講者描述為 **greater than T2**，但並非 advanced 或 metastatic disease。這項族群條件也限制了結果外推到既往多線治療或轉移性患者的程度。 ### 現場問答：AR 位於免疫細胞、癌細胞，或兩者？ Boulton 認為兩者都可能重要。AR 可在 adaptive 與 innate immune cells 表達，但程度可能低於 epithelial cells；其他實驗室曾分別在 immune cells 與 cancer cells 標靶 AR 後觀察到 anti-tumor effects。團隊目前正辨認此情境下最關鍵的細胞族群，並區分直接 cell-to-cell communication 與 paracrine mechanism。 若作用主要來自癌細胞，可能是 AR 改變分泌訊號後間接招募或抑制免疫細胞；若免疫細胞內的 AR 也有自主作用，治療效應就可能同時來自多個細胞 compartment。短講提出這兩條可檢驗路徑，但尚未完成因果拆解。 因此，目前最穩健的結論是 AR inhibition 與 ER 陽性乳癌免疫微環境重塑相關；真正的主要作用細胞、介質、因果鏈與臨床獲益仍待後續研究確認。