# 高侵襲性腦下垂體腫瘤的基因體與表觀基因體生物標記（Genomic and Epigenomic Biomarkers of Aggressive Pituitary Tumors）

- **會議／場次：** ENDO 2026／When Benign Isn't Harmless: Revisiting Aggressiveness and Extrasellar Spread in Pituitary Adenomas（SY01）
- **短講：** Genomic and Epigenomic Biomarkers of Aggressive Pituitary Tumors（SY01-01）
- **講者：** Eliza B. Geer, MD

## 整理稿

### 為何現行分類仍無法提早辨認高侵襲性腫瘤

Geer 的問題意識很直接：臨床需要的不是在腫瘤反覆失敗後才回頭命名，而是能在初次診斷或手術時預測未來行為的標記。2017 與 2022 WHO 分類改以轉錄因子與荷爾蒙表現界定 corticotroph、lactotroph、gonadotroph 等 lineage，確實改善診斷，也辨認出若干較高風險亞型；但這些仍是 **risk categories**，不是已驗證的 grading 或 staging system，因為同一亞型內多數腫瘤並不會走向治療難治或轉移。

European Society of Endocrinology 將 aggressive pituitary tumor 定義為具有影像侵襲性，且在手術、放射治療與傳統藥物等最佳標準治療後仍異常快速或具臨床意義地生長。這一定義依賴縱向行為，本質上偏向回顧性：等到快速生長或治療失敗已發生，才確定它「aggressive」。<u>因此，影像侵襲、lineage 與增殖標記可以提示風險，卻不能單獨完成個別患者的早期預測。</u>

### Lineage、Ki-67 與 Trouillas 分級的訊息與限制

Functioning corticotroph tumors 約占一般 pituitary tumors 的 **5%**，在 aggressive／metastatic tumors 中卻約占 **30–40%**，顯示 lineage 分布明顯偏移；但大多數 corticotroph 與 lactotroph tumors 仍不會成為 aggressive tumors。ESE survey 中，**Ki-67 >10%** 見於約 41% aggressive tumors、61% metastatic tumors，未篩選 pituitary tumor cohort 則僅約 3%。然而，部分後來轉移的腫瘤初診 Ki-67 並不高，也不是所有高 Ki-67 腫瘤都會惡化。

Trouillas five-tiered classification 把 invasion 與 proliferation 合併；同時具侵襲與增殖特徵的 grade 2b，復發／進展風險高於 non-invasive、non-proliferative grade 1a。即便如此，投影片所示 ESE cohort 中僅 **37%（16/43）** aggressive／metastatic tumors 在初次手術可歸入 grade 2b*；這個 survey 圖中的星號群組採 **Ki-67 ≥10%** 描述，不能把它誤寫成 Trouillas 系統唯一或普遍適用的 proliferation 定義。

### 從單一基因走向染色體層級

單一基因仍提供重要線索：**SF3B1** alterations 主要見於 lactotroph tumors，與較高 prolactin 及較差臨床結果相關；**TP53** alterations，尤其在 corticotroph tumors，與較大腫瘤、invasion、高增殖與更多次介入相關；**ATRX／DAXX** 也出現在 aggressive tumors。但這些 alterations 只涵蓋部分病例，不能解釋全部 treatment-refractory behavior。

早期 corticotroph whole-exome sequencing 顯示，**USP8-mutant** tumors 相對 genome-stable；USP8 wild-type tumors 有較廣泛 somatic copy-number variation，其中 TP53-mutant subgroup 的 chromosomal instability 與 aneuploidy 最明顯。後續 MSK 研究比較典型手術 cohort 與富集 aggressive／high-risk tumors 的 cohort；約 **60%** treatment-refractory tumors 可找到既知的高風險 gene-level alteration，仍有相當比例需要染色體尺度的資訊補足。

研究團隊因而分析 loss of heterozygosity（LOH）。Treatment-refractory corticotroph tumors 反覆出現 chromosomes 1–4、6、10、11、15、17、18、21、22 的廣泛 LOH，像是同一組染色體失去一份 copy。Random-forest analysis 中，**fraction of LOH** 比 lineage、fraction of genome altered、TP53 status 或單一 chromosome LOH 更具辨識力，投影片顯示 AUC 約 **0.86**；fraction of LOH **>0.11** 與未來 treatment-refractory behavior 相關。<u>這是重要的候選 prognostic biomarker，但講者仍把它放在需要跨中心前瞻驗證的架構中，不能直接當成已確立的臨床 cut-off。</u>

### 轉移潛力與生存：不同標記回答不同問題

另一個 cohort 納入 39 名 aggressive pituitary tumor patients（19 metastatic、20 locally aggressive／non-metastatic；共 62 份樣本），PFS 與 OS 從 radiotherapy 後首次 progression 起算。**TP53、ATRX、DAXX、SF3B1** alterations 在 metastatic 與 non-metastatic groups 的比例相近，較像廣義 aggressive biology 的標記；相較之下，cell-cycle pathway alterations 在 metastatic tumors 為 **42.1%**、locally aggressive tumors 為 **5.0%**（OR 12.9，p=0.008），**CDKN2A/B deletions** 只見於 metastatic cases。

預後分析也呈現 lineage-specific 訊息。Corticotroph tumors 帶 TP53／ATRX／DAXX alterations 時，median PFS 約 **10.1 vs 149.9 個月**，OS 約 **116.6 個月 vs 未達到**；lactotroph tumors 帶 TP53／ATRX／SF3B1 alterations 時，PFS 約 **4.6 vs 21.5 個月**，但 OS 因僅一例死亡而未達顯著。合併兩種 lineage 後，TP53／ATRX／DAXX／SF3B1 altered group 的 PFS 約 **7.3 vs 88.0 個月**，OS 約 **121.5 個月 vs 未達到**。這些都是小型、選擇性 cohort 的關聯結果，適合風險分層研究，不代表 mutation 本身已證明造成較差存活。

在 aggressive corticotroph subgroup 中，3 個 **USP8 gain-of-function** cases 的 PFS 較佳，且多年未用 temozolomide；相反地，recurrent chromosomal LOH（rcLOH）見於 16 例、約 76.2%，與較差 PFS／OS 相關。縱向病例更顯示腫瘤會演化：初次手術已有 rcLOH、Ki-67 <10%，復發時 Ki-67 到 10% 並獲得 **CCND3 amplification**，後續共享 **CDKN2A deep deletion** 的 precursor clone 出現在多個 metastatic sites。這支持 progression 時若能取得 tissue，repeat sequencing 可能比只依賴初診標本更有價值。

### DNA methylation 提供 lineage 之外的分層

DNA methylation 最強的訊號仍是 lineage，但也可呈現同一 lineage 內的臨床異質性。MSK discovery cohort 有 **47** 個 tumors，independent validation cohort 有 **39** 個；以 5,000 個變異度最高的 CpG probes 進行 unsupervised clustering 後，選出五群：C1–C3 主要是 corticotroph，C4–C5 是 lactotroph。

<u>Slides 延伸補充：發現 cohort 中，C2（n=10）與 C5（n=4）全數為 aggressive tumors；C3（n=11）則以 functional corticotroph tumors 為主、USP8-mutant cases 富集，surgical remission 為 7/11。C5 的四個 lactotroph tumors 全部有 whole-genome duplication，且 3/4 的 Ki-67 >30%。</u>

Validation cohort 的 methylation pattern 重新映射到相同區域，lineage concordance 為 100%；合併 cohort 中 C2／C5 仍全數 aggressive，而 C3 為相對 favorable corticotroph subgroup。這支持 methylation profiling 能在 lineage 之內再分層，但資料仍小、部分結果來自尚未完整發表的 ENDO 2026 poster，尚不足以直接規定 surveillance 或治療強度。

### Ipilimumab＋nivolumab：反應訊號來自哪裡

單中心 phase 2 trial 評估 **ipilimumab＋nivolumab** 用於 radiotherapy 後仍進展的 aggressive PitNETs。共納入 10 人，9 人可評估主要終點；依 iRANO，最佳整體反應為 **6 stable disease、3 progressive disease，沒有 objective response**。不過兩名患者的部分病灶確實縮小，促使研究者回頭尋找 molecular correlates。

一名 metastatic silent lactotroph tumor patient 的 hypermutated parotid metastasis 縮小超過 50%，但 skull-base disease 未同步縮小，所以整體仍是 stable disease。反應病灶的 tumor mutational burden 為 **47.8 mutations/Mb**，帶 temozolomide hypermutation signature；初診 primary site 僅 **2.6 mutations/Mb**。另一名 mismatch-repair-deficient corticotroph tumor patient 在開始 ICI 時有 hypercortisolemia；以 **osilodrostat** 控制後 MRI 顯示 regression，但未達 iRANO partial response，且 grade 3 colitis 需 high-dose glucocorticoids，最終停止 ICI。

擴大的 13 人 biomarker cohort 中，4 人依 iRANO 有 objective radiographic response；其中 2 人有 temozolomide hypermutation、1 人在 pretreatment sample 有 mismatch-repair deficiency（MMRd）。研究亦觀察到 immunoediting：較 immunogenic clones 可能被清除，resistant subclones 留下並驅動 recurrence。<u>MMRd 與 temozolomide-induced hypermutation 是「可能」的 ICI response biomarkers；目前樣本數不足，不能據此保證療效，高 cortisol 是否抑制反應也仍是病例支持的假說。</u>

### 整合性分子圖譜，而不是單一萬用標記

講者最後提出 layered framework。初診與手術階段仍以 histopathology、lineage、invasion、Ki-67、mitotic count 與 p53 immunohistochemistry 為基礎；高風險 tumors 可考慮 NGS 結合 copy-number／LOH profiling。進展或復發時若可再取樣，需注意後天出現的 cell-cycle alterations、MMRd 或 temozolomide hypermutation。DNA methylation clusters、MGMT promoter methylation、fraction of LOH 與 rcLOH 則分別提供 lineage-specific risk、potential temozolomide sensitivity 或 prognosis 的研究訊息。

核心不是把所有平台一次套用到每位患者，也不是宣稱某一 biomarker 已足以決定治療；而是把 clinicopathology、genomics、epigenomics 與 longitudinal evolution 放在同一脈絡，找出真正值得更密集追蹤、repeat sequencing 或進一步研究的患者。最終仍需 multicenter prospective validation，才能把這些候選標記正式寫進 surveillance 與 treatment-selection algorithms。

### 現場問答

#### USP8 為何看似較 favorable？

Geer 坦言機制仍不清楚。USP8 mutation 常和較小 tumor、較 benign phenotype 相關；在一般 benign tumors 中又可能有較高 recurrence，因此不能只用一句「預後好」概括。她的資料指的是已屬 aggressive 範圍內，USP8-mutant subgroup 的病程相對較溫和。

#### 為何 prolactinomas 常有 LOH，卻又可能對藥物明顯縮小？

講者認為這反映龐大基數與生物學異質性。PIT1 lineage 內有多個分化程度不同的 subtype；少數 aggressive lactotroph tumors 可能更接近 **immature PIT1-lineage tumor**，不能用多數 dopamine-agonist-responsive prolactinomas 的行為推論全部病例。

#### Hypermethylation 是否支持 5-azacytidine trial？

這是值得研究的方向，但不是現成的治療建議。Aggressive tumors 可呈現 hypermethylated profile；問題是 methylation signal 大部分反映 lineage，真正與 aggressive behavior 專一相關的 pattern 尚未充分分離。只有在更清楚辨識 behavior-specific methylation 後，demethylating agents 的臨床試驗才有更可靠的生物學依據。