# 垂體腫瘤如何突破海綿竇：從解剖屏障到侵襲前緣（Gateways to Invasion: How Pituitary Tumors Breach the Cavernous Sinus）
- **會議／場次：** ENDO 2026／When Benign Isn't Harmless: Revisiting Aggressiveness and Extrasellar Spread in Pituitary Adenomas（SY01）
- **短講：** Gateways to Invasion: How Pituitary Tumors Breach the Cavernous Sinus（SY01-02）
- **講者：** Etienne Lefevre, MD, PhD
## 整理稿
### 海綿竇殘存腫瘤，以及 invasive 與 aggressive 的區別
Lefevre 以一個壓迫視交叉、並向左側海綿竇延伸的 macroadenoma 說明臨床困境：標準鞍內手術通常能充分減壓視交叉，卻可能留下相當大的 intracavernous remnant，後續造成腫瘤再生長或荷爾蒙持續過量。這場演講處理的是腫瘤如何跨出蝶鞍、進入海綿竇的 **invasive behavior**，而不是前一場演講所談、在最佳手術、放射與藥物治療後仍反覆或快速生長的 **aggressive pituitary tumor**。兩者可能重疊，但不能視為同義詞。
這也形成一個外科上的解剖悖論：多數 PitNET 即使破壞海綿竇內側壁、包繞其中脆弱的腦神經，仍很少造成 oculomotor palsy；明顯眼肌麻痺更常見於 pituitary apoplexy 或其他鑑別診斷。「進入海綿竇」描述的是局部解剖侵襲，並不自動等同於治療難治、快速惡化或轉移。
### 內側壁確實存在，但比外側壁薄
1990 年代曾有解剖團隊主張垂體與海綿竇之間不存在真正的 medial wall of the cavernous sinus（MWCS），因此腫瘤可直接進入靜脈腔；後續多數屍體解剖研究並不支持這個假說。講者團隊的系統性回顧顯示，**85%** 研究辨認出獨立 MWCS，其中 **88%** 描述為 dura、12% 為 fibrous tissue；**79%** 為單層結構，而所有納入研究都辨認出與 MWCS 分開的 pituitary capsule。
Yokoyama 團隊曾在未罹患垂體腫瘤的屍體中描述 MWCS 缺損與 pituitary microprotrusion，推測先天薄弱點可能決定腫瘤是否侵入。然而回顧中只有 **15%** 研究報告 wall defect／discontinuity，只有 **7%** 報告 microprotrusion，且後者主要位於 posteroinferior region；因此目前不能把微缺損當成普遍機制。
Lefevre 與 Khaled Abi Farraj 比較 11 具成人屍體的 22 個 cavernous sinuses，另納入一具 37 週胎兒的 2 個 cavernous sinuses，對 MWCS 與 lateral wall 進行多種 collagen subtype 的 IHC。兩側壁的整體組成相近；較合理的解釋是 **MWCS 只有單層 dura，而 lateral wall 為多層結構，物理厚度不同**，不是已證實存在某個專一的 collagen 分子缺陷。
術前 modified Knosp classification 可以估計 cavernous-sinus invasion，但仍有 false positive 與 false negative。Michael Buchfelder 團隊展示的 **7-Tesla MRI** 有機會更清楚區分 MWCS 是被腫瘤推移還是真正被穿越；講者將它定位為 promising imaging approach，並未宣稱已成為常規、已驗證的臨床判定標準。
Slides 延伸補充：系統性回顧的比例支持「多數人有獨立 MWCS」，而非支持「多數人天生有可供腫瘤穿越的缺口」；這兩種解讀方向完全相反。
### 肉眼乾淨的 MWCS 仍可能有 microscopic invasion
功能性腫瘤在影像與術野中沒有可見海綿竇殘留，術後卻未達 biochemical remission，可能源自 dura 內的 microscopic tumor infiltration。Oldfield 團隊先在中央 corticotroph microadenoma 前方、肉眼正常的 sellar dura 以 ACTH staining 找到 tumor cells；後來又在 lateral Cushing disease microadenoma 與 MWCS 的 en-bloc specimen 中，以 reticulin 與 ACTH staining 顯示腫瘤已進入 dura。
Fernandez-Miranda 團隊隨後建立標準化的 MWCS en-bloc resection 技術，並在 microadenoma 與 macroadenoma 的 MWCS 標本中以 PIT1 或 TPIT staining 證實 microscopic infiltration。中國 Liang 團隊的 40 人 cohort 在約半數系統性切下、術中未必明顯受侵的 MWCS 標本找到 pituitary tumor cells；Mayo 團隊也報告類似病理現象與較高 biochemical remission。這些病例系列支持「隱匿 dura invasion 可能解釋部分未緩解病例」，但不是隨機試驗，不能單憑其結果推論所有患者都應切除 MWCS，或保證切除後一定緩解。
Costanzo 等人用術中所見整理出一個連續光譜：內視鏡下 clean wall、外觀可疑但僅 microscopic invasion、focal invasion、MWCS infiltration／thickening，直到 MWCS destruction、腫瘤進入 cavernous sinus 並接近 internal carotid artery。30° endoscope 可協助檢查側方 wall，但越向外側切除，越需要權衡 carotid artery 與 cavernous-sinus neurovascular structures 的風險。
對功能性腫瘤，若 high-volume center 的術者認為 MWCS 可能藏有分泌性細胞，切除可能增加達成 biochemical remission 的機會；對 nonfunctioning adenoma，缺乏可立即追蹤的荷爾蒙指標，切除正常外觀 MWCS 是否值得承擔風險仍更具爭議。講者的立場是選擇性、由高經驗團隊執行，而不是把 MWCS resection 變成所有 PitNET 的例行步驟。
### 用同一患者的配對採樣研究真正的 invasive front
既有分子研究常拿患者 A 的 non-invasive intrasellar tumor 與患者 B 的 invasive tumor 比較，容易混入 interindividual heterogeneity，也可能忽略同一腫瘤內不同 subclones。Pituitary adenoma 已顯示 2–3 個 subclonal populations 與單細胞層級的異質性；這代表 **subclonal architecture／intratumoral heterogeneity**，不能僅據此改寫成已證實的獨立多起源 polyclonal tumor。
Lefevre、Fanny Chasseloup 與 Buchfelder 團隊改採 within-patient paired sampling：在同一次手術取同一患者的 non-invasive intrasellar sample 與 invasive extrasellar／intracavernous sample。這項仍在 under review 的研究納入 **26 位患者、52 個配對標本**，主要為 gonadotroph 與 somatotroph adenomas。PCA 顯示 histotype 與個人背景仍是主要分群因素，而每一位患者的 invasive 與 non-invasive specimens 彼此接近，正好說明配對設計的重要性。
在 extrasellar invasive samples，相對 intrasellar portion 有 **208 個 genes upregulated、1 個 downregulated**；這個方向在兩種主要 histotypes 中大致一致。GSEA 顯示 epithelial–mesenchymal transition、inflammatory response、p53、IL-6/JAK/STAT3、KRAS、TNF-α/NF-κB、hypoxia 與 angiogenesis 等 pathways 富集。這是侵襲前緣的關聯性 molecular signature，尚不能證明其中每一條 pathway 都是 cavernous-sinus invasion 的單一原因。
團隊從候選 genes 中選出 cell-surface enzyme **DPP4**，理由包括它與 neuroendocrine tumor biology、EMT、其他癌症進展的既有關聯，以及在配對 invasive samples 的一致上升。它也具有可藥物化的優勢：已有廣泛使用、耐受性資料成熟的 DPP4 inhibitor **sitagliptin**。但這只是建立 preclinical hypothesis 的起點。
Slides 延伸補充：volcano plot 標示的候選 genes 除 DPP4 外，還包括 PF4、CXCR3、CD3G、CCR2、ANPEP、FAP、MMP2、CD8A、SERPINA1、STAT3、VCAN、MMP19 與 S100A4；這些資料來自同一患者的空間配對研究，目前仍未正式發表。
### Sitagliptin 的細胞與大鼠資料：有訊號，但仍是 preclinical
在 GH3 mammosomatotroph cells 與 LβT2 gonadotroph cells 的 Transwell assays 中，無 Matrigel 評估 migration、有 Matrigel 評估 invasion。以 **sitagliptin 500 µM** 抑制 DPP4 後，兩個 cell lines 的 migration／invasion 下降；部分圖上比較接近顯著性邊界，因此不宜一概改寫成每一項 endpoint 都已高度顯著。相反方向的 lentiviral DPP4 overexpression 使 DPP4 activity 約增加 **180%**，migration 與 invasion 也隨之上升。
體內研究使用 8–13 週 female Wistar Furth rats，將 GC somatotroph cells stereotactically 注入 pituitary gland，建立 orthotopic sellar tumor。腫瘤具有 PIT1、GH、高 Ki-67、mitoses、macrophages、T lymphocytes、folliculostellate cells 與 neoangiogenesis 等特徵。大鼠接受 placebo 或 **sitagliptin 20 mg/kg/day per os（經 drinking water）**，並在 day 14、28、49 以 7-Tesla MRI 追蹤。
因 control animals 很快出現 obstructive hydrocephalus，day 28 是兩組都還能比較 tumor volume 的主要時間點；投影片顯示 sitagliptin group 的 volume 較小，但未提供可安全轉錄的 effect size 或 day-28 p value。到 day 49，control 組只剩一隻未成功形成腫瘤的 implantation failure，sitagliptin 組仍有 4 隻存活；Kaplan–Meier 圖的 **p=0.0389**。這支持 sitagliptin 可能同時影響 invasion 與 proliferation，但樣本數、分組數與完整統計資訊未在演講中呈現，且研究仍在 under review。
這些資料不能直接轉譯成「糖尿病患者使用 sitagliptin 可預防或治療 PitNET」；目前只有 cell-line 與 aggressive rat-model evidence，尚無垂體腫瘤人體試驗。
### 臨床結論：解剖、手術與生物學要放在同一張圖上
海綿竇侵襲在 2026 年仍是 endocrinologists 與 neurosurgeons 的共同難題。MWCS resection 在 high-volume centers 可相對安全地執行，也可能改善部分功能性腫瘤的 remission，但無法治癒所有患者。另一方面，同一腫瘤 invasive front 的空間配對研究提供新的 molecular targets；DPP4 是其中具轉譯潛力的一個候選，而不是已完成臨床驗證的標準治療。
因此最重要的進展不是某一種手術或藥物單獨解決問題，而是把術前影像、術中 wall pattern、組織病理、paired spatial biology 與術後 biochemical outcome 連結起來。講者也以神經外科、內分泌實驗室與 Erlangen 團隊的合作作結：只有跨學科設計，才可能分辨 mechanical barrier、microscopic dura invasion 與 tumor-cell program 各自的貢獻。
### 現場問答
#### Collagen germline variants 是否決定 invasion？
聽眾詢問 invasive 與 non-invasive patients 是否存在不同的 germline collagen variants。Lefevre 回答，團隊的差異 genes 中確有 collagen-related signals，但他當場無法確認具體 genes；MWCS 解剖研究則只檢測若干 collagen subtypes。他提到西班牙團隊最近發表 pituitary tumor collagen paper，但尚未細讀。這是可行而值得做的分析，現場沒有提出已完成的 germline comparison 結果。
#### DPP4 inhibitors 已有人體 PitNET 試驗嗎？
講者表示，其他 systemic cancers 有研究觀察到 DPP4 inhibitors 與較慢 progression 的關聯；但對 pituitary tumors，**目前沒有人體臨床試驗**。他的「maybe next year」是帶有期待的回應，不是已登錄試驗或治療建議。
#### Tumor 起源、pituitary capsule 與 rat model 的外推
另一位聽眾一次提出 tumor 起源位置、pressed versus invaded 的術前區分，以及 GC-cell rat model 與 human transcriptome 可比性等問題。講者在錄音中直接回答的是 capsule：rat model 的 tumor 確實在 capsule 內生長；在人類 surgery，通常可辨認 pituitary capsule、避免違反正常 gland，以降低 postoperative hypopituitarism，但 tumor 起源位置是否決定 cavernous-sinus invasion 仍無確定答案。術前 7-Tesla MRI 與 rat-model characteristics 已在主講內容說明；錄音未保留講者對後兩個子問題的個別直接回答，因此不應代替他補答。
#### 分類語言是否需要統一？
最後的評論指出 invasive、aggressive、functioning 與 nonfunctioning 等詞彙混用，影像與 pathology 也可能不一致。Lefevre 同意領域需要更客觀的共識描述，但要讓 surgeons 達成一致並不容易。他此次主要聚焦 hormone-producing adenomas，因其 biochemical benefit 才較可能值得承擔 MWCS resection 風險；部分引用研究也納入 nonfunctioning tumors，並在 dura 找到 tumor cells。他接受 **encroachment** 可能是值得考慮的描述詞，但沒有提出已定案的新分類。