# PR 定向影像與治療（PR Targeted Imaging and Therapy）

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY04 — The PR Puzzle: Context-Dependent Actions Reveal Therapeutic Potential
- **短講：** SY04-01
- **講者：** Amy M. Fowler, MD, PhD

## 整理稿

### 演講開場與主持人致詞

**主持人 Amy Dwyer 博士（澳洲阿德萊德大學）：**
歡迎各位與會者。在正式開始前宣導幾點事項：請將隨身電子設備轉為靜音；由於今日議程包含部分未發表的數據，請勿針對演講者的投影片進行拍照或錄影。每一位演講者發表後均設有提問時間，歡迎至現場麥克風提問，或透過大會行動應用程式（mobile app）線上提問。

我是本次專題研討會的主席 Amy Dwyer 博士，任職於澳洲阿德萊德大學（Adelaide University）。非常榮幸能主持這場聚焦於黃體素受體（progesterone receptor, PR）的精彩座談。

首先介紹第一位演講者：來自美國威斯康辛大學（University of Wisconsin）「激素受體分子影像與生物學實驗室（Hormone Receptor Molecular Imaging and Biology Lab）」的 **Amy M. Fowler 副教授**，她將為我們帶來題為「PR 定向影像與治療（PR Targeted Imaging and Therapy）」的專題報告。

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**主講人 Amy M. Fowler 醫師/博士：**
非常感謝主持人的介紹。歡迎各位蒞臨，這應該是內分泌學會（Endocrine Society）年會歷史上第一個專門針對 PR 設立的專題討論會。

*利益衝突揭露（Disclosures）：講者聲明相關學術與研究揭露事項。*

黃體素受體（PR）長期以來在臨床與基礎研究中被視為一個極具挑戰性的迷局（puzzle & enigma）。本場專題將深入探討雌激素受體（estrogen receptor, ER）與 PR 信號傳導途徑之間複雜的相互作用，以及黃體素（progesterone）與 PR 在不同微環境下展現出促進腫瘤（tumor-promoting）或抑制腫瘤（tumor-suppressive）雙重作用的矛盾現象。深入理解 PR 在乳癌中發揮作用的「上下文依賴性（context-dependent action）」，是推動新型乳癌標靶治療的關鍵基礎。

本次演講大綱分為三個核心部分：
1. **PR 的臨床背景及其在乳癌中的重要性**。
2. **PR 定向治療策略的最新研究進展**：包含 PR 促效劑（agonists）、PR 拮抗劑（antagonists），以及其與傳統 ER 定向療法的聯合應用。
3. **利用氟-18（fluorine-18, 18F）正子斷層造影（positron emission tomography, PET）進行 PR 定向影像**：評估其作為 ER 標靶內分泌治療反應的藥物動力學/藥效學標記（pharmacodynamic marker）之潛力，並探討其在決定新型 PR 標靶藥物最適劑量上的應用。

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### 黃體素受體（PR）的生理機能與乳癌預後價值

黃體素及其受體 PR 在人體正常生理機能中扮演重要角色，包含乳腺的正常發育、生殖功能以及妊娠的維持。在病理學上，PR 不僅參與乳癌的發生與進展，亦與多種婦科惡性腫瘤及良性婦科腫瘤密切相關。

本次報告重點聚焦於傳遞黃體素生物學效應的經典**核黃體素受體（nuclear progesterone receptor）**。PR 屬於配體活化核受體（ligand-activated nuclear receptor），在結合黃體素後轉錄入核以調節標的基因表現。PR 本身亦是經典的雌激素調節目標基因（estrogen-regulated target gene），主要包含兩種同型體（isoforms）：**PR-B** 與 **PR-A**。這兩種同型體均由同一個 *PGR* 基因轉錄而成，但 PR-B 擁有較長的 N 端結構域（N-terminal domain），並具備額外的轉錄活化功能（transactivation function）。

在乳癌分型中，PR 與 ER 共同定義了激素受體陽性（hormone receptor positive, HR+）乳癌。HR+ 是最常見的乳癌亞型，占所有女性乳癌病例的 70% 以上；而在男性乳癌中，幾乎 100% 的病例均呈現 ER 陽性（ER+）與 PR 陽性（PR+）。儘管早期診斷與標靶藥物不斷進步，乳癌的發病率仍持續上升且死亡率依然顯著。由於有相當比例的患者長期處於轉移性乳癌的病程中，尋找新的治療標的與生物標記至關重要。

臨床上應在新診斷原發性乳癌與新發轉移病灶評估 ER 與 PR；講者說明，通常會以影像導引粗針穿刺切片（core needle biopsy）取得組織，再以免疫組織化學染色（immunohistochemistry, IHC）檢測。
* **PR 陽性標準**：細胞核染色陽性比例達到 **≥1%** 即定義為 PR 陽性。
* **臨床 IHC 的局限性**：傳統 IHC 無法區分 PR-A 與 PR-B 同型體，亦無法偵測可能影響 PR 功能的後轉譯修飾（post-translational modifications）或受體基因突變。

PR 檢測在臨床上具有兩項核心價值：**判定預後分期（prognostic staging）** 與 **協助內分泌治療選擇**。

#### PR 狀態對預後分期的直接影響

在美國癌症聯合委員會（AJCC）最新的第八版預後分期系統中，已將 ER、PR 及 HER2 等生物標記納入傳統解剖分期中，以構建更精準的預後分期：
* **原發性乳癌範例**：一名解剖分期為 T1, N2, M0（組織學分級 Grade 1、ER 陽性、HER2 陰性）的患者，若其 **PR 呈現陽性（PR+）**，其預後分期被歸類為 **1B 期**，五年存活率極佳。然而，若僅將其 **PR 狀態改為陰性（PR-）**，其預後分期將驟降至 **3A 期**，且乳癌特異性存活率（breast cancer-specific survival）顯著降低。
* **De Novo 轉移性乳癌範例**：在新型轉移性乳癌分期草案中（將傳統第 4 期細分為 4A 至 4D 期），一名單一器官轉移、ER+、HER2- 的患者，若 **PR+** 則歸為 **4A 期**；若 **PR-** 則降為 **4B 期**，中位整體存活期（median overall survival）顯著縮短。

多項大型後設分析（meta-analyses）一致證實了上述觀察：PR 陰性狀態與較差的預後高度相關。在 ER 陽性患者中，**PR 的缺失（PR loss）顯著增加疾病復發風險，並縮短患者存活時間**，此現象在接受輔助內分泌治療（adjuvant endocrine therapy）的亞組中同樣成立。PR 表現量越高，患者的無疾病存活期（disease-free survival, DFS）與整體存活期（overall survival, OS）越佳。此外，針對少數 ER 陰性但 PR 陽性的患者（儘管臨床存在爭議），PR 陽性亦提供了接受內分泌治療的潛在依據。

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### PR 定向治療策略：促效劑、拮抗劑與聯合治療

現行乳癌內分泌治療的策略高度集中於阻斷 ER alpha 的信號傳導途徑：
1. **降低全身循環雌激素**：透過芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitors, AIs）或卵巢功能抑制（ovarian suppression）。
2. **直接抑制 ER alpha 功能**：使用 tamoxifen（選擇性雌激素受體調節劑, SERM）、fulvestrant（選擇性雌激素受體分解劑, SERD），以及新型口服 SERDs 和 PROTACs。
3. **標靶聯合治療**：結合 PI3K 抑制劑、mTOR 抑制劑或 CDK4/6 抑制劑，阻斷上游或平行傳導路徑。

然而，內分泌治療耐藥性（therapy resistance）仍是臨床面臨的巨大挑戰，這凸顯了將 PR 作為全新治療標的的重要性。

在 NCCN 轉移性乳癌臨床指引中，幾乎所有推薦方案均針對 ER；唯一提及 PR 的臨床情境，是在二線或後續治療中考慮使用 PR 促效劑 megestrol acetate。然而，megestrol acetate 在現行臨床實踐中的使用率極低。歷史上，隨著芳香化酶抑制劑的問世，臨床開發焦點轉移，導致 PR 標靶治療的發展相對緩慢。

近年來，學界對 PR 標靶治療重新產生濃厚興趣，臨床試驗設計面臨的核心決策包含：
* 選擇 **PR 促效劑（PR agonist）**、**PR 拮抗劑（PR antagonist）** 還是 **選擇性 PR 調節劑（SPRM）**？
* 採用 **單藥療法（monotherapy）** 還是 **與 ER 標靶療法聯合使用**？

因此，PR 研究的核心不是取代現有 ER 治療，而是釐清 **megestrol acetate 等 PR agonist、onapristone／mifepristone 等 antagonist，以及與 ER 或其他標靶藥物聯合**時，哪些疾病階段與生物標記最可能受益。

#### 1. PR 促效劑臨床突破：PIONEER 試驗

2026 年 1 月發表的 **PIONEER 試驗** 評估了 PR 促效劑 megestrol acetate 聯合芳香化酶抑制劑 letrozole 在早期乳癌中的療效：
* **研究設計**：前瞻性、隨機、Phase 2b 視窗期試驗（window-of-opportunity trial）。主要分析納入 **198 位可評估**的停經後早期 ER 陽性乳癌女性，在確診切片後至預定手術前的約 **兩週時間區間** 內接受治療。
* **試驗分組**：
  1. Letrozole 單藥
  2. Letrozole + megestrol acetate **40 mg once daily**
  3. Letrozole + megestrol acetate **160 mg once daily**
* **主要終點**：比較治療前切片與治療兩週後手術標本中，以 Ki-67 染色評估的腫瘤細胞增殖率變化。
* **研究結果**：
  * **增殖抑制**：與 letrozole 單藥相比，megestrol acetate 聯合 letrozole（無論低劑量或高劑量）均展現出顯著更強烈的 Ki-67 增殖抑制效果。
  * **安全性**：聯合治療組的安全性特徵與 letrozole 單藥組相當。
  * **作用機制**：分子分型顯示，聯合治療顯著減少了 ER 在基因組上的結合。
* **臨床意義**：PIONEER 證明的是兩週視窗期內的 Ki-67 抑制，而不是 DFS 或 OS 改善。既有資料顯示低劑量 megestrol acetate 可減輕潮紅（hot flashes），因此可能改善抗雌激素治療依從性；PIONEER 本身仍只支持進一步進行以臨床結局為終點的長期試驗。

#### 2. PR 拮抗劑（Antiprogestins）研究進展

在晚期及轉移性乳癌中，單藥 PR 拮抗劑（主要為 onapristone 與 mifepristone）的早期臨床試驗顯示，部分患者獲得臨床效益（clinical benefit rate 最高可達 67%），但個體間療效差異較大。

* **Onapristone ER＋fulvestrant Phase 2 試驗（SMILE）**：
  * **背景**：講者參與的這項多中心單臂 Phase 2 試驗，將新配方 onapristone ER 與標準劑量 fulvestrant 聯用；新配方的開發目標之一，是降低早期 onapristone 劑型的肝毒性疑慮。
  * **對象**：納入對內分泌治療及 CDK4/6 抑制劑疾病進展後的 ER+/HER2- 轉移性乳癌患者，試驗同時包含可選的分子影像檢查。
  * **結果**：試驗因贊助商財務因素提前終止，僅納入 **11 位**；無人達 RECIST 客觀反應，最佳反應為 **4／11 病情穩定**，其中兩人治療 5.5 與 7.7 個月，中位疾病進展時間為 **63 天**。除 grade 1 事件外整體耐受尚可，但小樣本與提前終止使療效判讀非常受限。
* **早期乳癌視窗期試驗**：telapristone acetate、mifepristone 與 onapristone 的早期乳癌視窗期研究對 Ki-67 的影響不一；這些結果只能說明在未治療早期腫瘤中可觀察到生物學效應，尚未建立臨床獲益。

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### PR 定向正子斷層造影（PET）分子影像與藥效學應用

#### 標靶 PET 影像的理路與現行瓶頸

2020 年，美國 FDA 核准了針對 ER 的 PET 追蹤劑 **18F-fluoroestradiol（FES, 品牌名 Cerianna）**，用於評估全身體內 ER 的表現強度並輔助篩選治療對象。在新型口服 SERDs 的劑量遞增試驗中，FES PET 被廣泛用於評估受體占有率（receptor occupancy），確保藥物達到足夠阻斷受體的血中濃度。

然而，FES 影像存在顯著的**機制性局限**：
1. **無法反映下游活性**：FES 僅能呈現 ER 的配體結合能力，無法揭示 ER 結合後的下游基因轉錄活性。
2. **阻斷效應干擾**：若患者已開始接受 tamoxifen、fulvestrant 或口服 SERDs 等直接結合 ER 的藥物，成像追蹤劑的結合位點將被競爭性阻斷，導致影像無法評估藥物是否產生實質的生物學抑制作用。

早在 1975 年，Kathryn B. Horwitz 等人於 *Science* 期刊提出的前瞻性觀點指出：**「評估腫瘤對內分泌治療反應的最佳指標，應該是激素作用後的產物（measurable product of hormone action），而非初始的受體結合步驟。」**

由於 PR 是 ER 活化後最直接的下游目標基因，透過 PET 影像量化 PR 表現強度，可作為評估 **功能性 ER 活性** 的動態生物標記（biomarker）。

#### 18F-FFNP 的前臨床驗證

目前研究最深入的 PR PET 追蹤劑為 **18F-labeled fluorofuranylnorprogesterone（18F-FFNP）**，由伊利諾大學 John A. Katzenellenbogen 與華盛頓大學（WashU）Michael J. Welch 共同開發。

講者於 WashU 期間的前臨床研究成果如下：
* **特異性驗證**：在自發產生 ER+/PR+ 乳腺腫瘤的 STAT1 基因剔除（STAT1-knockout）小鼠模型中，18F-FFNP 在胸部乳腺腫瘤的攝取程度與 PR 免疫組織化學染色（IHC）強度高度相關。18F-FFNP 對 PR 具有極高親和力與選擇性。
* **藥效學監測功能**：
  * 在內分泌敏感的腫瘤模型中，以雌激素活化 ER 會誘導 PR 表現，導致 18F-FFNP 攝取增加；反之，使用 SERD 抑制 ER 功能或進行卵巢切除術（oophorectomy）切斷雌激素來源，則會導致 18F-FFNP 攝取顯著下降。
  * **細胞株對比**：在野生型 *ESR1* 的 T47D 異種移植模型（內分泌敏感）中，給予 fulvestrant 治療早期即可觀察到 18F-FFNP 攝取劇烈下降；但在攜帶 *ESR1* Y537S 突變的異種移植模型（內分泌抗藥）中，基線 18F-FFNP 攝取雖高，但在 fulvestrant 治療後 18F-FFNP 攝取完全無顯著變化。

同一套比較可用一句話概括：兩種模型基線都可有高 18F-FFNP 攝取，但 fulvestrant 後只有 wild-type *ESR1* 模型明顯下降，Y537S 模型則未出現顯著變化。這是前臨床藥效學差異，不能直接等同個別病人的抗藥診斷。

#### 18F-FFNP 的臨床轉譯與試驗成果

華盛頓大學團隊完成的 Phase 1 及 Phase 2 臨床試驗納入了 **43 位** 停經後 ER 陽性轉移性及局部晚期乳癌女性：
* **試驗設計（雌激素挑戰試驗, Estradiol Challenge Test）**：
  1. 患者接受基線 18F-FFNP PET/CT 掃描。
  2. 單次口服 **6 mg estradiol** 進行 1 天的雌激素挑戰，旨在功能性活化內分泌敏感腫瘤中的 ER 轉錄活性並誘導 PR 表現。
  3. 於次日進行第二次 18F-FFNP PET/CT 掃描。
* **臨床發現**：
  * **治療反應預測**：這項單中心、單臂 Phase 2 研究的 43 位可評估患者中，**28 位**在內分泌治療 6 個月內沒有疾病進展，**15 位**於 6 個月內進展；研究內以 estradiol challenge 前後 FFNP 變化建立的判別表現非常高。但這仍需要外部、前瞻性驗證，不能把單一小型研究的 100% sensitivity／specificity 視為已普遍成立的臨床效能。
  * **整體存活期（OS）相關性**：以 SUV 衡量，雌激素挑戰後 18F-FFNP 攝取**增加 ≥7%** 的切點（cut-off point），與患者整體存活期（OS）呈顯著正相關。
  * **重要局限**：僅靠單次「基線」18F-FFNP 攝取絕對值無法有效預測存活率，**必須觀察雌激素挑戰後的動態藥效學變化（pharmacodynamic response）**。

#### 18F-FFNP 的臨床應用拓展

目前講者實驗室正推動 18F-FFNP PET 於兩大臨床領域的應用：

1. **早期乳癌新輔助內分泌治療（Neoadjuvant Endocrine Therapy）的篩選工具**：
   * 原發性乳癌極少採用新輔助內分泌治療，主因是觀察到臨床腫瘤縮小需要數月時間。若能利用 18F-FFNP PET 在 **1 天至 2 週內** 判定腫瘤對激素治療的敏感性，將有助於篩選適合內分泌治療的患者，避免不必要的化學治療毒性與醫療開支（目前 ClinicalTrials.gov NCT06086704 正在進行中）。
   * 講者展示的初步資料顯示，基線 18F-FFNP PET SUV 隨 IHC 的 PR 表現層級（陰性、弱、中度、強）上升；在完整試驗完成前，這仍是初步相關性訊號。

2. **評估新型 PR 標靶藥物的最適劑量與受體占有率**：
   * 在前述 onapristone ER＋fulvestrant 試驗中，研究團隊把 18F-FFNP PET 設為選擇性檢查；假說是足量 onapristone 應競爭 PR 結合並降低 tracer uptake，若腫瘤仍攝取追蹤劑，可能表示受體未充分占有。
   * **極小型影像觀察**：11 位中只有 **2 位**完成治療前後配對 FFNP PET/CT。兩人的子宮 uptake 下降，但所有 target lesions 皆持平或上升。這是可產生假說的內部對照觀察，樣本不足以證實 FFNP 可決定劑量、預測進展或取代正式的 dose-finding 與 efficacy endpoint。

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### 總結（Take-home Points）

1. **預後與分期價值**：ER／PR 檢測是新診斷原發性與轉移性乳癌的重要標準評估，可影響預後分期與治療討論；IHC 仍無法呈現 isoform、修飾與受體功能的全部資訊。
2. **治療潛力**：PR 定向治療尚未形成常規策略；PIONEER 顯示短期增殖生物標記效應，antiprogestin 研究則結果不一且常受小樣本限制。
3. **分子影像轉譯**：18F-FFNP PET 是具潛力的功能性 ER／PR 藥效學工具，但目前的 43 人挑戰試驗與 2 人 onapristone 配對影像，分別需要外部驗證與更完整 dose-finding 研究。

<u>臨床上不能把 PR positivity、單次基線 SUV 或早期小型試驗的影像變化，直接轉換成已驗證的 PR 標靶治療選擇；目前最重要的是前瞻性驗證、明確的疾病時機與合理的聯合治療設計。</u>

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### 現場問答

#### Q1：在現行轉移性乳癌二線治療指引下，PR 標靶治療的臨床試驗應如何設計？時間窗口是否已經錯過？

**杜克大學（Duke University）提問者：**
針對 PR 進行標靶治療的概念已探索多年，雖然有一些極具價值的試驗，但至今尚無方案進入標準臨床指南。我的問題是，考量到現行轉移性乳癌二線治療指引，您認為 PR 促效劑或拮抗劑的臨床試驗應該在何種臨床情境下進行？

提問的理由是，先前的臨床試驗給了我們一些意外的結果：在野生型 *ESR1* 的晚期腫瘤中，對治療的反應率非常低。後續研究顯示，該階段的許多腫瘤已經不再依賴雌激素傳導（呈現 estrogen receptor agnostic）。這似乎意味著，除非有其他途徑參與，否則進入晚期後，針對 PR 進行介入的臨床時間窗口是否已經錯過？

**Amy M. Fowler 醫師/博士：**
這是一個非常關鍵且深刻的問題，再次凸顯了 PR 作為治療標的所面臨的複雜迷局。

我本身不是腫瘤內科醫師（medical oncologist），無法替臨床決策給出絕對定義。但從現有數據與臨床現實來看，我認為將 **PR 標靶治療作為單藥療法（monotherapy）** 在晚期階段很難取得巨大的臨床成功。

未來的突破點更可能落在 **聯合治療（combination therapy）** 的架構下，例如將 PR 標靶藥物與 CDK4/6 抑制劑或其他新穎生物標靶藥物結合。

目前領域內的專家確實都在思考如何設計下一階段的臨床試驗。大家都對 PR 的治療潛力感到興奮，但也都在尋找答案：究竟在何種特定的疾病階段或臨床情境下（甚至是轉向其他 PR 相關的疾病領域），PR 定向治療才能發揮最大的臨床效益。這需要我們透過後續的基礎與臨床研究共同解答。非常感謝您的提問。