# RET 突變型髓質甲狀腺癌：標靶治療、耐藥與臨床決策（RET-Mutated Medullary Thyroid Cancer）

- **會議／場次：** ENDO 2026／Dissecting the Role of RET in Thyroid Cancer（SY06）
- **短講：** RET-Mutated Medullary Thyroid Cancer（SY06-01）
- **講者：** Mimi I. Hu, MD

## 整理稿

### 從 MTC、MEN2 到 RET 的歷史脈絡

主持人 Sasan Fazeli 先說明，本場 symposium 依序討論 **RET-mutated medullary thyroid carcinoma（MTC）**、分化型甲狀腺癌中的 RET fusions，以及 neoadjuvant approaches；問答統一留到最後一位講者之後。Mimi I. Hu 以歷史回顧開場，因為今天能以基因型選擇治療，建立在數十年病理、家族研究與分子生物學累積之上。

1959 年 Hazard、Hawk 與 Crile 首次把 MTC 描述為具有 amyloid 的獨立病理實體。John Sipple 還是第三年住院醫師時，從一名因 hypertensive crisis 與 intracranial bleeding 死亡患者的解剖中，同時看見雙側 adrenal nodules 與 thyroid nodules，進而回查文獻中的其他 thyroid carcinoma／pheochromocytoma cases。後續 Steiner 等人建立 **multiple endocrine neoplasia type 2（MEN2）** 的概念；Sizemore 則描述 MTC 與 pheochromocytoma、但沒有 multigland parathyroid hyperplasia 所致 hyperparathyroidism 的 MEN2B。Hu 也藉此提醒年輕研究者：一個仔細觀察的 case report，可能開啟整個疾病領域。

1984 年首次 MEN workshop 聚集多個研究團隊，希望定位 MEN2 的致病基因。講者特別引用當時「可以有分歧，但不必失去專業與禮貌」的合作精神。其後 Takahashi 團隊從轉染實驗中分離出 **RET proto-oncogene**，確認其屬 tyrosine kinase gene family，與 KIT、FLT 約有 40–50% homology。1990 年 Santoro 團隊在 MTC、pheochromocytoma 與帶有 RET C634 variant 的 TT MTC cell line 中辨識到 RET expression；1993 年 Cambridge 的 Mulligan／Ponder 團隊與 Washington University 的 Donis-Keller／Wells 團隊相繼證實，exons 10、11 的 germline RET missense variants 與 MEN2A、familial MTC 相關。這些工作隨後支持以基因結果安排 **prophylactic thyroidectomy**，目標是在 hereditary MTC 發展成 metastatic disease 以前介入。

### Germline 與 somatic RET alterations

正常 RET signaling 需要 GDNF 與 GFRα1 協助受體 dimerization；MEN2A 的 alterations 可使 RET 不需 ligand 即 dimerize，MEN2B 的 kinase-domain alteration 則可在不需 dimerization 的情況下持續傳訊。2015 ATA guideline 依臨床風險重新整理 germline RET variants：

| 風險層級 | 代表 variant | 講者強調的臨床特徵 |
| --- | --- | --- |
| Highest risk | **RET M918T** | MEN2B 最主要 variant；最早發病、metastasis 與 disease-specific mortality 風險最高。講者指出，死亡率也可能反映患者被辨識時疾病已廣泛轉移。 |
| High risk | **RET C634**；罕見的 A883 | C634 是 MEN2A 最常見 variant；較早出現 nodal 或 distant disease。 |
| Moderate risk | 其餘多數 variants | 多在較晚年齡呈現 localized 或 regional disease，calcitonin 也可能較低。 |

在 nonhereditary MTC 的大型 tumor cohort 中，約 **45%** 帶有 somatic RET alteration；與 RET 大致互斥的另一群是 RAS mutations，以 HRAS 最常見、其次 KRAS，NRAS 較少。合併 hereditary 與 sporadic populations，講者估計 **超過 60% 的 MTC** 可找到 RET pathogenic variant。

MTC 的 RET alterations 主要是 activating point mutations，也可能在更完整的 NGS panels 中看到 deletions 或 duplications；這與 differentiated thyroid cancer 或 lung cancer 常見的 **RET fusion／rearrangement** 不同。講者曾遇到外院只做 FISH、因而告訴患者「沒有 RET mutation」的情況；FISH 適合偵測 rearrangement，不能取代 MTC 所需的 mutation testing。<u>臨床上若要判斷 MTC 是否適合 RET-directed therapy，必須使用能涵蓋相關 sequence variants 的高品質 NGS，而不能把 fusion-negative 誤當成 RET-mutation-negative。</u>

### Multikinase inhibitors：有效，但試驗與毒性不能簡化比較

MTC 的生長與 angiogenesis 與 VEGFR2 signaling 有關。早期系統性治療以 **vandetanib**、**cabozantinib** 等 multikinase inhibitors（MKIs）為主；它們同時作用於多個 kinases，這既提供抗腫瘤 activity，也帶來不同 toxicity profiles。

Vandetanib phase 3 trial 的 placebo median progression-free survival（PFS）達 **19.3 個月**，部分原因是入組不要求先證明 progression，只需 measurable unresectable disease 與 calcitonin ≥500；因此納入較 indolent 的個案。Cabozantinib trial 的 placebo median PFS 僅 **4.0 個月**，但其條件要求入組前 14 個月內已有 progression，代表較 aggressive 的 population。<u>兩條 PFS curves 來自不同入組條件，不能據此宣稱 cabozantinib 比 vandetanib 更好。</u>

兩種藥都常造成 diarrhea，而 MTC 本身也可能因 paraneoplastic syndrome 出現 diarrhea。Cabozantinib 還常見 stomatitis、taste change、weight loss、poor appetite、nausea 與 hand-foot syndrome；其強效 antiangiogenic effect 也使 fistula／perforation 成為重要風險，尤其曾接受大量 neck irradiation、soft-tissue planes 已受破壞的患者。Vandetanib 較常見 photosensitivity、sunburn 與 acneiform rash，並有 **QT prolongation** 的 boxed warning；若患者同時使用會延長 QT 的 antidepressants，或有 uncontrolled hypocalcemia，必須先校正與調整。Hypertension 約可見於三成患者。

講者以一名 liver-metastatic MTC patient 說明 acquired resistance：患者先在 vandetanib trial 獲 partial response，約 18 個月後主要在 liver 再次 progression；轉入 cabozantinib phase 2 trial 後短暫 stable，16 個月後再進展；其後 everolimus 約 8 個月仍 progression，最終死於疾病。這個歷程顯示，即使早期 response 清楚，長期控制仍受 emergent resistance 限制。

### Gatekeeper、bypass 與 selective RET inhibitors

前臨床研究顯示，RET C634 cell lines 對當時稱為 ZD6474、後來成為 vandetanib 的藥物較敏感；帶有 **RET V804 gatekeeper alteration** 的 cell lines 則需更高 concentration 才能抑制。V804 改變 ATP-binding pocket，使藥物較難進入；RET I788N 也可能造成 cabozantinib 與 vandetanib resistance。另一條路徑是 acquired RAS mutation：藥物仍能占據 RET binding pocket，但 tumor 透過 RAS bypass signaling 繼續生長。

2017 年，**selpercatinib** 與 **pralsetinib** 進入 phase 1/2 studies。相較 MKIs，兩者以更低 IC50 抑制 RET，對 VEGFR2 的相對作用較弱，並能涵蓋 RET V804 gatekeeper alteration；它們也對 differentiated thyroid cancer 常見的 CCDC6-RET 與 lung cancer 常見的 KIF5B-RET fusions 有 activity。早期 studies 中，曾接受 cabozantinib／vandetanib 的 RET-mutated MTC populations，selpercatinib 與 pralsetinib 的 overall response rates 分別約 **73%**、**52%**；drug-naive cohorts 的 responses 更高。

兩藥於 2020 年在美國取得 RET-altered cancers 的 accelerated approvals。Pralsetinib 後來撤回美國 MTC indication；講者與 FDA 文件都把原因指向 confirmatory phase 3 trial 難以完成，而不是已證實的 safety 或 efficacy failure。Selpercatinib 則繼續完成 phase 3 comparison。

### LIBRETTO-531：第一次與 active standard therapy 正面比較

**LIBRETTO-531** 將近 300 名先前未接受 kinase inhibitor、需要 systemic therapy 的 advanced RET-mutant MTC patients，以 2:1 隨機分配至 selpercatinib，或 physician's choice 的 cabozantinib／vandetanib。這是 thyroid cancer 領域第一個把新 active drug 與既有 active standard therapy 直接比較的 phase 3 trial，而不是只與 placebo 比較。

期中分析顯示，selpercatinib 組 median PFS 尚未達到，control arm 為 **16.8 個月**，hazard ratio **0.28**。Dose reduction 在 control arm 約 **77%**、selpercatinib 約 **39%**；因 adverse events 停藥則約 **27%** 對 **5%**。Selpercatinib 仍可造成 hypertension、dry mouth、liver-enzyme abnormalities 與 blood-count changes，不能視為沒有毒性；但整體 tolerability 明顯優於 control MKIs。講者以患者開玩笑詢問「是不是拿到 placebo」來形容部分患者的生活品質差異。

### 如何選擇 systemic therapy

當 advanced MTC 確實需要 systemic therapy 時，講者的流程以 molecular testing 為核心：若有 **RET alteration**，優先考慮 selective RET inhibitor；若為 RAS-positive，或 RET／RAS wild type，則考慮 cabozantinib 或 vandetanib。應優先從既有或正在 progression 的 tumor specimen 進行 NGS；若沒有可取得的 tissue，也可考慮 liquid biopsy。對已接受 systemic therapy 後再次 progression 的患者，重新取樣有助於尋找 acquired resistance mechanisms。

講者分享一名 27 歲診斷 sporadic MTC、tumor 帶有 somatic **RET M918T** 的女性。四年後她出現 locoregional recurrence 與 biopsy-proven bone metastases，隔年 laryngeal／tracheal wall disease 與 bone disease progression。2014 年尚無 selective RET inhibitor，因此先以 cabozantinib **40 mg** 起始；一個月內 tumor markers 與 tracheal-wall disease 即明顯下降，但 weight loss、taste change 與 diarrhea 迫使多次 dose modification。約一年半後改用 vandetanib，calcitonin 與 CEA 持續受控，然而 chronic diarrhea、fatigue 與飲食限制長期影響生活。

治療約八年後，患者決定轉換 selpercatinib。Vandetanib 停藥時 tumor markers 上升，開始 selpercatinib 四個月後又顯著下降，neck disease stable，患者也恢復想吃的食物並能在 Colorado hiking。這是很有說服力的個案經驗，但不是證明每位患者都會有相同 response 或 tolerability。

即使 selective RET inhibition 也會出現 resistance。Hadoux 等人的研究在 progression tumors 中辨識到 acquired RAS alterations 與 **RET G810 solvent-front alteration**。因此，患者 progression 後不能只假設原有 genotype 不變；再次檢測可能直接影響下一步 trial 或治療選擇。

### Neoadjuvant selpercatinib 與尚待回答的問題

Hu 與 surgeon Mark Zafereo 的團隊也評估 neoadjuvant selpercatinib：對原本繞行重要 vessels、靠近 aortic arch，或手術可能帶來高度 morbidity 的 RET-altered thyroid cancers，先縮小 tumor，可能讓手術範圍較可接受。Phase 2 cohort 以 MTC 為主，但也包含三名 papillary thyroid cancer patients；因此下列結果應視為整體試驗 cohort，而不能全部歸為 MTC-specific effect。

講者報告，整體約 **43%** 達 partial response；相當比例患者最後可完成 R0 或 R1 resection，recurrent laryngeal nerve sacrifice risk 降低。Surgical morbidity complexity score 以 4 代表 unresectable，平均由治療前 **2.5** 降至 **1.7**。這些資料支持 neoadjuvant strategy 的可行性，但仍需更長追蹤與正式完整結果，才能回答 long-term efficacy、recurrence 與最佳治療時間。

未來工作還包括辨識 intrinsic／acquired resistance 的其他 mediators、釐清 long-term selective RET inhibitor efficacy、建立 neoadjuvant therapy 的角色，以及開發 RAS-mutated MTC 的治療。講者也提到 combination therapies 與 **DLL3** 等 cell-surface targets，但這些仍屬研究方向，不能寫成已確立的臨床 regimen 或特定藥物平台。

### 結語

MTC 的歷史從 amyloid pathology、MEN2 families、RET cloning，走到以 genotype 選擇 therapy。真正改變臨床實務的，不只是某一種新藥，而是把 **正確的 RET mutation testing、疾病進展速度、既往治療、毒性與 acquired resistance** 放在同一個決策框架內。<u>RET-mutant MTC 若需要 systemic therapy，selective RET inhibition 已成為優先策略；但重新取樣、耐藥評估與手術整合，仍決定患者能否把 response 轉化為長期利益。</u>

Hu 最後感謝 MD Anderson registry、Mark Zafereo、Libby Grubbs、Julianne Sosa，以及 Ohio State、University of Colorado、UCSF 等 collaborators，並分享 MTC patient／caregiver educational website 與 Oncologic Endocrine Fellowship Program。這些資源也反映她整場演講的核心：MTC 是罕見疾病，持續的 registry、跨中心合作與專業人才培育，和新藥本身同樣重要。