# 分化型甲狀腺癌中的 RET 融合（RET-Fusions in Differentiated Thyroid Cancer）

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY06
- **短講：** SY06-02
- **講者：** Christine Spitzweg, MD

## 整理稿

### 從 RET 突變轉向 RET 融合

主持人先說明，本場問題將統一留到 symposium 結束後，接著介紹來自德國 LMU University Hospital of Munich 的 Christine Spitzweg 醫師。她主持跨領域甲狀腺癌中心，也在 Mayo Clinic 擔任研究合作的兼任學術職務。本講聚焦於分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）中的 **RET 融合（RET fusion）**。

<u>Slides 延伸補充：保留下來的 disclosure slide 顯示 Christine Spitzweg 醫師無相關財務關係需揭露；title slide 確認講題、講者與 LMU／Mayo Clinic 學術職銜。此 presentation 的 pipeline-v2 handoff 除上述 disclosure/title frames 外未保留可用的內容投影片，因此後文不把逐字稿內容誤標為 slide-derived evidence。</u>

講者先區分兩種 RET 活化方式：甲狀腺髓質癌（medullary thyroid cancer, MTC）主要是 **RET 基因突變**；乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer, PTC）則可由染色體重排形成 **RET 融合基因**。精準腫瘤學在 DTC 的歷史其實很長，因為鈉碘共同運輸蛋白（sodium-iodide symporter, NIS）正是放射性碘診斷與治療的分子基礎，也是最早的分子標靶之一。

DTC 的重要致癌驅動變異包括 **BRAF V600E、RAS mutations 與 RET fusions**；RET 融合也可見於低分化甲狀腺癌，少數見於未分化甲狀腺癌。這些驅動變異都可能下調 NIS，因而參與放射碘難治型 DTC（radioiodine-refractory DTC, RAI-refractory DTC）的形成。RET/PTC 是 RET 被辨識為 oncogene 後不久，最早在 PTC 中描述的 RET alteration。

RET 融合通常把 RET 的 tyrosine kinase domain 接到非同源基因的 5′ 端，常見夥伴為 **CCDC6** 或 **NCOA4**。融合蛋白在細胞質形成二聚體，造成 RET tyrosine kinase 持續活化，進一步啟動 **MAPK** 與 **PI3K–AKT** 等訊號。RET fusion 並非 PTC 專屬，也可見於帶有 *KIF5B::RET* 的肺腺癌、慢性骨髓單核球性白血病（chronic myelomonocytic leukemia）及其他腫瘤。早期甲狀腺特異性 *RET/PTC1* transgenic mouse models 已證明其足以形成類似人類 PTC 的腫瘤。

### 輻射相關與兒童 PTC 的分子特徵

車諾比核事故後的兒童 PTC 研究使 RET fusion 與輻射相關腫瘤的關係受到重視。Jim Fagin 團隊分析 26 個烏克蘭兒童 PTC 樣本，**22/26** 帶有 fusion，主要為 RET fusion；相較之下，sporadic PTC 對照組的 RET fusion 較少、BRAF V600E 較多。講者提出的機制是：游離輻射造成 DNA double-strand breaks，修復時發生 non-homologous misjoining，因而產生重排。

RET fusion 在非輻射相關的兒童 PTC 也比成人常見。一項 **348 例**兒童 PTC genomic analysis 中，**83%** 有可辨識的 genetic alteration，**58%** 有 fusion，且以 RET fusion 為主。兒童 PTC 中的 RET fusion 與較高侵襲性、區域與遠端轉移風險相關。

Child and Adolescent Thyroid Consortium 回顧 **715 名**兒童 DTC（其中 **94%** 為 PTC）：整體 cohort 有 **306 個**腫瘤辨識出 oncogenic driver，整體 **23%** 有 oncogenic fusion；在完成分子特徵分析的 PTC subgroup，超過一半有 oncogenic fusion，多數為 RET fusion。年齡越小盛行率越高，在未滿 9 歲的 subgroup 中達 **100%**。RET fusion 也與 TNM stage、extrathyroidal extension 及 post-radiation PTC 相關。

成人資料較不一致。TCGA 對 **402 例** PTC 的分析以 BRAF V600E 最常見，其次為 RAS；RET fusion 約占 **15%**，另有 TRK 與 ALK fusions。成人 RET fusion-positive DTC 是否一定具有更侵襲的病程，現有證據並不清楚。RET fusion 通常與 BRAF、RAS 等其他主要 drivers **互斥**，並可透過較高 MAPK output 與甲狀腺分化基因下調，參與 RAI-refractory phenotype。

### 多標靶與選擇性 RET inhibitors

早期 MTC 與 RAI-refractory DTC 試驗評估了具有 anti-RET activity 的 multikinase inhibitors，包括 **sorafenib、lenvatinib、vandetanib**（phase II）與 **cabozantinib**。Sorafenib、lenvatinib 獲准用於 RAI-refractory DTC，cabozantinib 則用於 second-line setting，但這類藥物有 dose-limiting toxicities；原始 trials 沒有單獨分析 RET fusion-positive DTC，因此不能由整體 cohort 推斷此分子 subgroup 的專一療效。

選擇性 RET inhibitors **selpercatinib** 與 **pralsetinib** 改變了 advanced RET-altered thyroid cancer 的治療：

- **LIBRETTO-001 初期分析：** 19 名 RET fusion-positive thyroid cancer 患者的 objective response rate（ORR）為 **79%**，反應涵蓋 PTC、poorly differentiated、1 例 anaplastic 與 oncocytic thyroid cancer，且不受 fusion partner 限制。
- **LIBRETTO-001 後續分析：** treatment-naive 組 ORR **95.8%**，previously treated 組 **85.4%**，並觀察到 durable responses 與可管理的 safety profile。這些資料支持 selpercatinib 用於 RET-altered thyroid cancers 的監管授權。
- **ARROW 初期分析：** 9 名曾接受 systemic therapy 的 RET fusion-positive thyroid cancer 患者使用 pralsetinib，ORR **89%**；後續 subgroup analysis 為 **90.9%**。
- **ARROW 最終報告：** 24 名 previously treated 患者 ORR **91.7%**。
- **TAPISTRY phase II basket trial：** RET fusion-positive thyroid cancer subgroup 使用 pralsetinib 的 ORR **81%**，並有持續反應。

Pralsetinib 曾獲美國 FDA authorization，但講者僅說它未在歐洲獲准，未在本講完整說明監管原因，因此不額外推論。

### 續發性抗藥機制與 guideline 定位

部分 MTC 與 RET fusion-positive DTC 會在選擇性 RET inhibition 後產生 secondary resistance。近期 RET registry 納入 RET fusion-positive lung cancers、少數 RET fusion-positive DTC 與 MTC；所見抗藥機制主要是 **off-target genetic alterations**，on-target RET mutations 較少。Off-target alterations 涉及 tumor suppressors 與 MAPK／PI3K 上游調節因子，包括 *MET* amplification／mutation，以及 *TP53、KRAS、APC、KEAP1* alterations。

Roderick Clifton-Bligh、Matti Gild 與 International Thyroid Oncology Group（ITOG）另建立 secondary kinase-inhibitor resistance registry，持續研究這些機制。講者指出 ATA DTC guideline 與 NCCN guidelines 均建議在 **RET fusion-positive、RAI-refractory DTC** 考慮選擇性 RET inhibitors。

### 重新分化與放射碘攝取恢復

重新分化治療（redifferentiation therapy）的目標，是讓失去 NIS 與放射碘攝取能力的腫瘤重新表達 NIS。RET fusion 等 oncogenic drivers 會活化 **BRAF–MEK–ERK（MAPK）** pathway，降低 NIS 與放射碘反應。放射性碘在 1941 年由 Saul Hertz 於 Massachusetts General Hospital 首次臨床使用，是早期 theranostic therapy 的代表。

在 *RET/PTC1* transgenic mouse tumors 中可見 NIS expression 消失；Jim Fagin 團隊也在導入 *RET/PTC3* 的 thyroid cells 中觀察到 NIS、thyroglobulin 與 PAX8 下調。不同 drivers 的 MAPK output 並不相同：**BRAF V600E 最高，RET fusion 次之，通常高於 RAS mutation**。因此，以對應標靶降低 MAPK output、重新誘導 NIS expression，是有生物學基礎但仍需臨床驗證的策略。

Memorial Sloan Kettering Cancer Center 的首個 selumetinib redifferentiation trial 納入 3 名 RET/PTC fusion 患者，其中 **2 名**恢復 radioiodine uptake，**1 名**達 dosimetric threshold、接受 therapeutic radioiodine 後有顯著反應。

首篇 *NCOA4::RET* fusion-positive metastatic PTC 個案報告顯示，使用 selpercatinib **5 週**後 radioiodine uptake 明顯恢復，隨後放射碘治療有良好反應。其他個案也觀察到 flip-flop phenomenon 的逆轉：FDG uptake 降低而 radioiodine uptake 上升。

### LMU 個案揭示的評估困境

講者分享一名 *NCOA4::RET* fusion-positive poorly differentiated thyroid cancer 患者。治療前未見 radioiodine uptake，FDG PET 顯示 lymph-node metastases 在 **3 個月**內快速進展。短期 selpercatinib 後，radioiodine scan 只見微弱 uptake，團隊一開始相當失望；然而隨後 FDG PET 已找不到可攝取 radioiodine 的腫瘤。

這個案例顯示，強效標靶在短暫 redifferentiation induction period 內即可造成很大的 antitumor response，可能是 partial、甚至 complete remission；因此，個案中的「沒有足夠腫瘤可攝碘」不能直接量化 redifferentiation 的成功率，也不能只憑這一例斷言所有病灶皆達 complete remission。<u>臨床上必須把直接縮小腫瘤的效果與恢復 radioiodine avidity 的效果分開評估，最好在前瞻性試驗中以預先規劃的影像與 dosimetry 釐清。</u>

目前有一項兒童與青少年 oncogene-driven DTC trial，評估 selpercatinib 或 pralsetinib 在 RAI-naive 與 RAI-refractory 患者中刺激 radioiodine uptake 的能力。ITOG 也成立 Redifferentiation Task Force，由 Laura Boucai 領導 REDIF registry，收集包括 RET fusion-positive patients 在內的 redifferentiation cohort。

### 結論

**RET fusion 是 RAI-refractory DTC 中可作用的重要 oncogenic driver。** 早期而廣泛的 molecular screening，有助於辨識適合使用 first-line selective RET inhibitor 的患者；依講者整理，這類藥物相較已核准的 MKIs 有較高療效與較可管理的 safety profile。

Selective RET inhibitors 也可能用於 redifferentiation，但目前最好置於 clinical trial 架構。把治療提前到 RAI-naive 的 adjuvant radioiodine setting，或應用於 neoadjuvant approaches，都必須由 expert multidisciplinary team 個別討論，並以 prospective trials 定義。RET fusion-positive thyroid cancer 相對少見，後續研究需要 ITOG 類型的國際、多中心合作。