# 2026 年分化型甲狀腺癌之術前輔助治療策略（Neoadjuvant Approaches in DTC 2026）
- **會議／場次：** ENDO 2026／Dissecting the Role of RET in Thyroid Cancer（SY06）
- **短講：** SY06-03｜Neoadjuvant Approaches in DTC 2026
- **講者：** Gregory W. Randolph, MD
## 整理稿
### 從「晚期」的定義開始
Gregory W. Randolph 醫師將焦點轉向分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）的術前輔助治療（neoadjuvant therapy）。他強調，在手術前給藥並衡量治療效益之前，第一步不是選藥，而是先說清楚什麼叫做「晚期疾病」。臨床上常見的是缺乏明確可標靶變異的 **bland NGS**；因此，治療策略必須同時容納「有可標靶變異」與「沒有可用標靶」兩種現實。
講者以數個差異很大的病例說明晚期 DTC 的多樣面貌：有人接受過累積 **900 mCi radioactive iodine（RAI）**，頸部與縱隔幾乎被腫瘤取代，甚至必須切除皮膚才能移除肉眼病灶；一名 12 歲兒童因罕見的 *RET* fusion-driven papillary thyroid carcinoma（PTC）造成雙側旁氣管淋巴結腫大與氣道壓迫，先前曾被當作氣喘；另有 hobnail variant PTC 的巨大側頸淋巴結，必須施行會犧牲 spinal accessory nerve、internal jugular vein 與 sternocleidomastoid muscle 的傳統 radical neck dissection。
他也展示一名 24 歲、*CCDC6-RET* fusion-positive DTC 患者，頸部單一淋巴結達 **11 cm**，在頸根部貼近尚未進入脊柱的 vertebral artery。這類病例凸顯：晚期不只是腫瘤尺寸，而是腫瘤與神經、氣管、食道、喉部及重要血管之間的介面，直接決定手術能否取得合理邊界與患者將承受多少功能損失。
American Head and Neck Society（AHNS）與 International Thyroid Oncology Group（ITOG）的聯合白皮書，嘗試以多個面向界定晚期甲狀腺癌，包括 bulky／mediastinal disease 與重要結構包覆等結構性特徵、RAI-refractory disease 或快速倍增時間等生物學特徵、*BRAF* 與 *TERT* 等分子特徵，以及 hobnail variant 等侵襲性組織學特徵。仍有少數病例無法完全落入上述類別，但臨床直覺已顯示其行為異常。
白皮書的核心訊息是：**一旦患者符合晚期甲狀腺癌的範疇，就應取得 NGS 資訊。** 甲狀腺癌是具有多種可用藥分子標的的實體腫瘤；若未掌握腫瘤的分子圖譜，便難以合理選擇特異性標靶藥物或多標靶 tyrosine kinase inhibitor（TKI）。
### 為何要在手術前先治療
Randolph 醫師回顧其約 30 年外科生涯，認為兩項發展顯著改變了晚期甲狀腺癌手術。第一是 intraoperative neural monitoring，讓外科團隊更重視喉部、聲音、吞嚥與呼吸功能；第二是仍在早期發展的 neoadjuvant therapy。後者目前只適用於少數精選患者，但可能把原本必須直接承受 chyle leak、pneumothorax、bilateral vocal-cord paralysis 或重大血管損傷風險的手術，轉變成可先由跨科團隊爭取腫瘤退縮的治療路徑。
約有 **15% 的 DTC** 出現甲狀腺外侵犯。帶狀肌可以切除且功能代價相對有限，但 recurrent laryngeal nerve（RLN）、氣管、食道與喉部則是高度影響生活品質的重要結構。這類侵犯通常可由病史、身體檢查、軸向影像及喉部檢查在術前辨識，不應等到進入手術室才成為意外。
DTC 手術追求 **R0**（無腫瘤殘留）或 **R1**（僅顯微鏡下陽性邊界）；若切過肉眼可見腫瘤而留下 **R2** 病灶，手術效益有限。既有文獻因「晚期」定義不一致而品質受限，但仍顯示直接手術在高度侵犯性疾病中不容易達成 R0/R1。歷史上也曾使用 cytotoxic chemotherapy 於 DTC 術前治療，雖然講者並非主張現今以 cisplatin 常規治療 DTC，這些經驗仍支持「先縮小腫瘤、再改善切除邊界」的概念。其他癌別在合理 washout period 後接受 TKI 再手術的資料，也顯示這條路徑具有可行性。
早期多中心回顧性病例涵蓋不同組織型與分子變異，樣本小且異質性高。團隊以 surgical morbidity and complexity（MMM）score 描述腫瘤侵犯所帶來的解剖、功能、手術及重建負擔；Sankey plot 與 waterfall plot 顯示治療後有侵犯程度下降的訊號，但這些觀察性結果主要用來形成後續臨床試驗問題，不能視為已確立的標準治療證據。
### Bland NGS 時的 Lenvatinib 路徑
若 NGS 找到 *RET* fusion 等可藥物化變異，便可考慮相對特異性的標靶治療；但較晚期 DTC 常得到 bland NGS 結果，此時 **Lenvatinib** 作為廣效性多標靶 TKI 的特性，反而可能成為優勢。
講者引用 SELECT trial：Lenvatinib 在 metastatic RAI-refractory DTC 的 objective response rate 約為 **65%**，而明顯的腫瘤退縮常在治療最初約 **2 個月**內出現。對貼近 RLN、氣管或 vertebral artery 的腫瘤而言，有時只要幾毫米的退縮，就可能改善手術邊界或避免切除重要結構。轉移性疾病可能需要較長期用藥；neoadjuvant 情境則著眼於約 **2、4 或 6 個月**的有限療程，毒性與手術時機仍須密切監測。
哈佛團隊與 MD Anderson Cancer Center、Memorial Sloan Kettering Cancer Center 合作的 neoadjuvant Lenvatinib trial，納入 **28 名**由軸向 CT 與喉部檢查判定為局部晚期、具侵犯性的 DTC 患者。RLN 無法直接由一般軸向 CT 完整判讀，因此 vocal-cord paralysis 是重要的替代訊號。治療最多 **6 個 cycle**，約每 2 個 cycle／2 個月重新影像評估，再由 endocrinology、medical oncology 與 surgery 共同判斷是否已較有把握取得 R0/R1。
試驗中位年齡為 **61 歲**，平均接受 **4.5 個 cycle**；**82%** 的患者完成治療路徑並進入手術。接受手術者中，**71% 達到 R0 或 R1**。初診侵犯性疾病與復發侵犯性疾病均可觀察到療效訊號。不過講者反覆強調這仍是小型、早期資料，不能把結果外推為所有晚期 DTC 都應接受 Lenvatinib。
### 手術終點與 MMM score
MMM score 把解剖侵犯與功能代價一起納入：切除 strap muscle 的影響有限；單側神經切除會影響喉部功能但仍可能重建；雙側神經、長段氣管或 carotid resection 則會帶來截然不同的 morbidity 與 reconstructive complexity。合適候選者是術前影像與喉部檢查提示有 **R2 resection 風險**者，而非只依腫瘤大小決定。
### RLN 保留與「Lazarus effect」
在 trial 中，有 **10 名**患者於治療前被外科醫師判斷可能必須切除 RLN；治療後實際只有 **1 名**需要神經切除，換言之，9 名避免了原先預期的 RLN resection。這提示 RLN 可能是最能從數毫米腫瘤退縮中獲益的結構之一，但仍需更大樣本確認。
另一項多中心回顧性報告僅收集 **7 名**在 neoadjuvant therapy 期間恢復聲帶活動的患者，沒有可用來估算發生率的分母；平均約在 **3 個月**恢復，7 人中只有 1 人最後需要神經切除。這項資料只能證明恢復「可能發生」，不能回答機率多高。
回到前瞻性 trial，5 名入組時已有 vocal-cord paralysis 的患者中，有 **1 名**在 Lenvatinib 治療期間恢復聲帶活動。這相當於這個極小樣本中的 20%，不代表可直接向所有患者宣稱有 20% 的確定恢復率。它修正了「癌症侵犯造成的神經麻痺必然永久」的絕對觀念，但實際機率可能受到組織型、侵犯時間、所用藥物及反應速度影響。
安全性也必須納入決策。若腫瘤以寬廣介面侵犯氣管，Lenvatinib 使腫瘤快速消退後可能形成 fistula，暴露原本已缺損的氣管壁。因此，neoadjuvant therapy 的目的不是追求最大幅度縮小，而是在適當監測與手術時機下，取得更好的腫瘤邊界與功能結果。
講者最後展示一名侵犯 prevertebral fascia、氣管、食道與右側 RLN 的男性患者。Lenvatinib 治療後，腫瘤可自氣管、食道及 prevertebral fascia 分離，但靠近較舊腫瘤核心的 RLN 近端仍被包覆。團隊為取得 R0，按計畫切除同側 RLN，並施行 thyroplasty。
Slides 延伸補充：唯一保留的科學內容投影片「Operative Findings」與逐字稿一致：術前影像擔心病灶涉及 trachea、esophagus、right RLN 與 pretracheal fascia；最終以計畫性切除 right RLN 達成 R0 resection。其後的 session agenda／outro 畫面不屬於科學內容，已排除。
### 現場問答
#### 腫瘤內免疫治療與適應症下限
有聽眾詢問 intratumoral neoadjuvant immunotherapy。Mimi I. Hu 醫師表示，她在 medullary thyroid cancer（MTC）沒有相關經驗，也不知道 DTC 已有成熟資料。MTC 多為免疫細胞較少的 cold microenvironment，少數 single-agent immunotherapy 經驗未見明顯反應；kinase inhibitor 與 immunotherapy 的組合值得研究，但目前仍需臨床試驗。
Randolph 醫師把問題延伸到適應症邊界：除了廣泛侵犯的高齡患者，若年輕患者只有 2 cm 病灶、卻剛好貼住 RLN 並造成 vocal-cord paralysis，是否也可能用短期治療爭取保留神經？高度淋巴結轉移的年輕 MTC 患者，術前使用 Selpercatinib 是否可能減少高風險廓清？這些都是未來必須定義的問題，而非現行確立標準。
Hu 醫師提醒，對仍可完整切除、沒有包覆大血管或神經的 MTC，即使淋巴結負擔很高，團隊目前仍可能偏向直接手術。Selpercatinib 可使淋巴結縮小到影像上不再明顯；若術後只看給藥後影像，可能漏掉原先存在的轉移區域。因此只要先給藥，外科醫師就必須保留並對照 **pre-drug imaging**。
Randolph 醫師指出，「resectable」會隨外科醫師經驗及患者對 morbidity 的接受度而變。Region IIB 鄰近 spinal accessory nerve，左側 region IV 頸根部鄰近 thoracic duct；若原有淋巴結在治療後消失，是否仍值得承擔完整廓清造成的 nerve injury 或 chyle fistula 風險，尚無一致答案。團隊必須持續更新治療前與治療中的 nodal map，知道哪些病灶消失、哪些仍在，以及手術真正需要處理哪些區域。
#### RET inhibition 後的 redifferentiation 與 RAI
Christine Spitzweg 醫師表示，對接受 *RET* inhibitor 且有反應的 DTC，何時評估 redifferentiation 仍沒有明確答案，也不是 standard of care。小兒族群已有前瞻性試驗，研究 RAI-naive 患者在第一次 RAI 前短期使用 selective inhibitor 的可能效益；成人若有無法手術的局部復發、單靠 *RET* inhibitor 又未達 complete remission，才可能由 multidisciplinary team 個別討論追加 RAI。
Hu 醫師補充，若治療後轉移病灶仍大於 **1.5 cm**，RAI 對該病灶有效的可能性較低；她較希望先看到 disease burden 降到 **sub-centimeter range**，再思考 redifferentiation 與 RAI。這是講者群的臨床判斷與探索方向，不能解讀成已驗證的固定 cut-off。
臨床重點是：先用 NGS、軸向影像與喉部功能建立完整的治療前地圖，再由跨科團隊判斷短期系統治療是否真能把 R2 風險轉為可接受的 R0/R1 手術；腫瘤縮小本身不是終點，重要的是保留神經與重要器官、降低 morbidity，並避免因給藥後病灶「消失」而遺漏原有疾病位置。