# 遺傳性 PPGL 的基因檢測與風險分層（Genetic Testing and Risk Stratification in Hereditary PPGL）

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY07 — Short- and Long-Term Outcomes in Pheochromocytoma and Paraganglioma
- **短講：** Genetic Testing and Risk Stratification in Hereditary PPGL（official presentation ID: 3332926-2907549）
- **講者：** Samantha Greenberg, PhD, MPH, MS, CGC

## 整理稿

### 從 VUS 與現場調查談起：所有 PPGL 都應接受 germline testing

演講一開始先承接前一段問答，討論未確定意義變異（variant of uncertain significance, VUS）。在 PPGL 領域，腫瘤免疫組織化學（immunohistochemistry, IHC）、體細胞檢測與其他家族病例，有時能協助實驗室累積重新分類的證據；但在 VUS 尚未正式重新分類以前，**不能把它當作陽性結果處置**，否則可能造成過度篩檢或過度治療。講者以 genetic counselor 的角度提出本場主軸：隨著罕見疾病資料增加，臨床照護不能只問要不要把患者「歸成一類」，還必須思考何時應依基因、變異型態與發現情境進一步分流。

現場調查顯示，多數與會者不只曾替部分 PPGL 患者安排胚系檢測，也會替所有患者安排檢測。這正是講者反覆強調的第一個臨床訊息：常見癌症啟動 germline testing 的陽性率門檻約為 **6%–8%**，而 PPGL 的 germline pathogenic variant（PV）檢出率在研究中持續高於 **20%**。投影片所列 2024 年資料中，PGL 為 33.3%、multiple PGL 為 79.2%、PCC 為 25.7%、multiple PCC 為 60.0%，合併 PGL 與 PCC 為 50.0%，整體結果為 36.4%。

<u>因此，不應用年齡、腫瘤位置、單側或雙側、是否多發或有無家族史來排除檢測；每一位新診斷 PPGL 患者都應在診斷時接受 germline testing。</u>

及早知道 germline status 不只是替疾病命名。它可能改變當前腫瘤的手術與治療思考、轉移與第二個原發 PPGL 的風險評估、終身追蹤強度，以及高風險親屬的主動篩檢。講者也引述研究指出，在診斷後一年內完成檢測，相較於延後檢測的歷史族群，能更早辨認後續腫瘤。

### 檢測不能太窄，也要知道何時重新檢測

PPGL 的遺傳背景橫跨多個分子群。投影片將 pseudohypoxia cluster 分為 TCA-cycle-related genes（如 *SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2、FH、MDH2*）與非 TCA-cycle genes（如 *VHL、EGLN1/2*），另有 kinase-signaling cluster（如 *RET、NF1、MAX、TMEM127、KIF1B*）及主要由 somatic drivers 構成的 Wnt-signaling cluster。這些分類與腫瘤位置、外顯率及轉移風險相關，但不能只憑 cluster 就替個別患者下結論。

現代 germline testing 不應只測 1–3 個基因；講者建議使用至少 **11–14 個以上基因的 multigene panel**。PGL 的陽性結果較集中於 *SDHx*，PCC 則可能分布於 *VHL、RET、MAX、TMEM127、NF1* 與 *SDHx* 等多個基因。若患者在約 2013–2015 年或更早接受過範圍有限的檢測且為陰性，應重新檢視當年的 panel 與技術能力，必要時安排 retesting。

講者以一名 metastatic PGL 患者為例：多年前檢測陰性，疾病再次復發後重新接受較新的 germline testing，終於找到 *SDHA* PV。這名患者形容自己有十年不知道病因；新的結果也會影響治療、家族成員與後續追蹤。這個病例支持的是「舊檢測陰性不一定等於今日仍可排除遺傳病因」，而不是宣稱所有舊陰性患者都必然會在重測後轉陽性。

### Universal testing 仍有明顯可近性落差

理想與實務之間仍有距離。UCLA 對 **224 名**曾接受 PPGL 手術者的研究顯示，75% 被轉介遺傳諮詢，但只有 **49%** 完成 genetic testing；50 歲以下患者的完成率為 65%，較年長者為 37%（*p*<0.001），商業保險患者為 64%，Medicare 患者為 32%（*p*<0.006）。在實際完成檢測者中，PCC 的 PV 檢出率為 **22%（14/68）**，PGL 為 **46%（19/41）**。保險拒付、時間限制與患者猶豫都是未完成檢測的原因。

講者說明北美常見流程：血液或唾液 multigene panel、約 1–2 週 turnaround time，多家實驗室的最高自付額約 US$250，而且許多患者實際自付為零。這些費用與保險經驗是講者當地實務觀察，不能直接外推到其他國家。美國 Genetic Information Nondiscrimination Act（GINA）提供健康保險與就業面的部分保障，但遺傳諮詢仍需逐案說明其適用範圍。

### 從 gene-specific 到 genotype-specific risk stratification

知道有 PV 只是起點。不同基因的腫瘤分布、penetrance、轉移風險與遺傳模式差異很大。講者用「**SDHB for bad**」提醒 *SDHB* 的轉移風險較高；用「**SDHD for dad**」提醒 *SDHD* 的 parent-of-origin effect。投影片列出的估計範圍包括：*SDHA* 腫瘤風險約 5%–10%，部分估計的終身風險低至 1.7%；*SDHB* 約 20%–40%，且轉移風險可達約 30%，不同研究估計更高；*SDHC* 約 20%–25%；*SDHD* 約 40%–77%，且約半數可能有 multiple PGL。這些是研究範圍，不是對單一攜帶者的確定預測。

對 *SDHB* 而言，講者特別指出 27 歲以前發生 head-and-neck PGL 的風險低於 2.5%，用來示範年齡與器官特異性資料如何協助調整追蹤。*SDHAF2* 的病例多集中於 head-and-neck PGL，且多發性風險高；*TMEM127* 與 *MAX* 多見 PCC，兩者都有雙側腫瘤的考量，其中 *MAX* 的資料提示約 25% malignancy risk。這些罕見基因已從零星 case series 逐步進入跨中心 cohort，但證據仍不均衡。

講者以 *FH* 家族的真實經驗凸顯不確定性：同一家族五名成員在五個中心得到不一致的追蹤建議。其重點不是哪一家一定正確，而是當 gene-specific penetrance 與器官風險仍在建立時，各中心可能依不同證據與資源作出不同決策。

### 追蹤正在從 blanket surveillance 走向個別化

國際共識已開始針對 *SDHD*、*SDHB* 等基因制定管理建議。投影片中的 NCCN Version 1.2026 建議，*SDHB* carrier 約在 **6–10 歲**開始 surveillance，其他 hereditary PCC/PGL 約在 **10–15 歲**開始；同時以 footnote 強調，*SDH* genes 的 penetrance 與 malignancy risk 不同，可考慮為較低 penetrance 的基因調整追蹤間隔。另一個 footnote 提醒，*SDHD、SDHAF2* 與 *MAX* 的 parent of origin 會影響風險；若來源未知，仍應採取保守追蹤。

*SDHA* 是最具爭議的例子。當 PV 是因乳癌或大腸癌 panel 偶然發現，且家族中沒有 PPGL 時，是否應比照 *SDHB* 進行終身全身 MRI，答案並不一致。英國建議在特定無家族史情境下限制 cascade testing 與 surveillance；其他國際、澳紐、瑞典與 NCCN 建議的起始年齡與影像間隔也不同。講者並未宣告唯一標準，而是主張應把 diagnostic finding、incidental finding、家族史與 gene-specific penetrance 一起納入共同決策。

變異型態可能是下一層分流。投影片所列多國資料顯示，同一 *SDHB、SDHC* 或 *SDHD* 基因內，missense 與 truncating variants 的發病年齡與 presentation 可能不同，其中 *SDHD*-related PGL 的差異尤其明顯。<u>這些結果目前比較適合用來提出「能否進一步個別化」的研究問題，而不能直接替代既有 surveillance guideline。</u>

### 新的 outcomes 資料：生活品質、觀察策略與疾病發現方式

遺傳風險也會影響患者的生活經驗。HNPGL 的 14-study scoping review 未發現 hereditary 與 sporadic 患者在 HRQoL 上有明顯差異，兩組 anxiety/depression 也沒有差異，但 HNPGL 患者整體 HRQoL 低於對照。另一篇涵蓋 36 篇文獻的 endocrine tumor syndrome systematic review，則顯示受影響子代的擔憂、社會與財務限制、疾病負擔與終身 surveillance 可能損害 psychosocial wellness。兩者衡量的族群與問題不同，不應視為互相否定。

年齡同樣不能排除 hereditary disease。**111 名**在 50 歲後診斷 HNPGL 的患者中，仍有 25% 找到 *SDHx* PV。另一個 **87 名 HNPGL 患者、跨 12 年**的資料中，約 30% 未立即接受介入，而且觀察期間皆維持 stable disease；研究同時辨認年齡、腫瘤大小、*SDHx* status 與部位等復發相關因子。講者特別提醒，這不是所有 HNPGL 都應觀察，而是提示在症狀、解剖位置、大小與手術風險允許時，observation 可以是部分患者的起始策略。

一項 20 個中心、**426 名** PPGL 患者的研究比較 incidental 與 clinical detection：臨床症狀導向發現者較常有 hereditary cause，發現方式與 persistent/recurrent disease 有關，但未顯示 overall survival 的明確差異。這類資料有助於預後分層，但不能證明「偶然發現」本身造成較好的結果。

### Gene-specific imaging interval 仍是待驗證假說

追蹤研究納入 24 名 *SDHB*、23 名 *SDHD* 與 2 名 *SDHA* 無症狀 carrier；平均 4.83 年追蹤期間，24 名 *SDHB* carrier 沒有發生 head-and-neck PGL，而 *SDHD* 組共診斷出 9 名患者、13 個 PGL。講者據此提出一個尚未定論的策略：如果 *SDHB* 的 head-and-neck risk 很低，能否把 whole-body MRI 與 abdomen/pelvis MRI 交替，使 whole-body MRI 的間隔拉長到約六年？

她反覆說明，這是用現有資料刺激討論，**不是本場演講所發布的新指引**。在罕見疾病、小樣本與追蹤時間有限的情況下，改變影像頻率前仍需更多跨國、多中心資料，並納入既有 consensus statement 與患者偏好。

### GLP-1、低氧與患者從大眾文化帶來的預設

投影片以 **semaglutide** 的 MEN2/MTC boxed warning 引出一個尚未完全解決的問題：不同國家如何解讀 GLP-1 receptor agonist 在 hereditary endocrine syndrome 中的風險。演講者沒有把這個議題延伸成 PPGL 的治療建議，只把它列為 risk stratification 必須持續更新的例子。

高海拔也是相似的情境。生物學上可以提出 chronic hypoxia 與 hereditary PGL phenotype 的關聯，但不同中心的 penetrance 估計受到 ascertainment 影響。現有研究只提示腫瘤位置可能不同，尚不足以要求患者搬到海平面生活。投影片另提醒，對已知或疑似 PCC/PGL 患者，可能誘發嚴重反應的藥物與情境需特別小心，包括 dopamine D2 receptor antagonists（例如 **metoclopramide**）與 beta-adrenergic receptor antagonists。

最後一張輕鬆的 slide 列出多部醫療影集中的 pheochromocytoma 情節。講者藉此提醒，患者常在看診前就從媒體形成對 PPGL 的想像；臨床衛教若能理解這些來源，會更容易處理恐懼與錯誤預設。

### 現場問答

#### *SDHD* 的 parent-of-origin effect 會不會跨世代累積？

講者認為，每一代形成配子時可把 imprinting 理解為重新開始；因此，從母親得到變異的兒子本身通常不呈現典型父系來源風險，但若他日後把變異傳給子女，下一代會成為父系傳遞。她同時明確承認，多代 epigenetic effect 是否具有額外或累積影響，**目前沒有足夠臨床資料回答**，上述說法是用既有遺傳模型解釋，而非長世代 outcome data。

#### 為什麼不先替所有腫瘤做 somatic testing？

講者分享，團隊曾希望用 two-hit 或其他 somatic evidence 協助一個 VUS 升級，但實驗室認為當時證據不足。她沒有主張 somatic testing 沒有價值，而是指出 PPGL 尚未像某些 carcinoma 一樣形成「所有患者先做」的標準流程。檢測是否值得做，應取決於它能否改變 surveillance、治療或家族處置。

#### Hereditary PPGL 的 reproductive counseling 重點為何？

單基因疾病原則上可討論 preimplantation genetic testing for monogenic conditions（PGT-M），但講者執業中主動詢問者不到五人。她強調 counseling 應討論實際生活品質、疾病可管理性與家庭價值，而不是假設每一位 carrier 都會選擇 PGT-M。對 *VHL* 患者，還要另外評估 pregnancy 是否可能加重 PCC 與其他母體風險，這和子代遺傳風險是不同層次的問題。

#### RNA-seq、*TERT*、*ATRX* 與更多 somatic tests 值不值得做？

對凍結腫瘤進行 RNA-seq 或其他 somatic testing，可能提供 fusion、*TERT*、*ATRX* 等資訊，但關鍵仍是結果是否具有 clinical actionability。若 *ATRX* 結果會真正改變 surveillance，檢測就可能合理；若只是因技術新穎而增加成本，則必須先釐清是為患者即時利益還是研究問題。兩者可以同時成立，但需要清楚告知目的並審慎使用患者資源。