# 錯位的結晶：去活化型 PTH/PTHrP/GNAS 疾病中的異位性骨化（Crystals in the Wrong Place: Ectopic Ossification in Inactivating PTH/PTHrP/GNAS Disorders）

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY10 — Hormone Havoc: The Ups and Downs of PTH/PTHrP Signaling
- **短講：** SY10-02 — Crystals in the Wrong Place: Ectopic Ossification in Inactivating PTH/PTHrP/GNAS Disorders
- **講者：** Giovanna Mantovani, MD, PhD（University of Milan／Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan）

## 整理稿

### 開場與異位性骨化之定義

非常感謝大家參加這個專題研討會。講者表示非常榮幸能在此探討這個主題。關於此特定議題，講者聲明無相關利益衝突需要揭露。

<u>Slides 延伸補充：投影片揭露講者曾參與 Ascendis、BridgeBio 以及 Recordati Rare Diseases 之諮詢合作。</u>

雖然「異位性骨化（ectopic ossification / heterotopic ossification, HO）」是一個極具特定性的主題，但其背後的生理與臨床機制相當複雜且廣泛。本講座旨在以清晰簡明的方式，說明異位性骨化在去活化型 PTH/PTHrP/GNAS 疾病中的致病機制、臨床表現與處置策略。

在定義上，異位性骨化是指在骨骼外的皮下組織，並可能進一步延伸至骨骼肌、肌腱及周圍軟組織中，形成**主動性**的異常骨質生成過程。第一個重要的臨床觀念，是必須將「異位性骨化」與「異位性鈣化（ectopic calcification / calcinosis）」明確區分：
* **異位性鈣化**：僅為鈣與磷酸鹽晶體在未礦化的組織中進行**被動性**沉積。
* **異位性骨化**：為成熟骨組織（甚至可包含骨髓細胞）生成的**主動生理/病理過程**。

異位性骨化可分為不同類型，其中最常見的為後天獲得型（acquired），非基因遺傳所致。後天型異位性骨化多被視為組織受創後的異常修復反應，常見於手術、骨折、燒傷或神經性創傷（如脊髓損傷或創傷性腦損傷）之後。另一方面，本講座的核心焦點則是特定基因型異位性骨化。

第二個關鍵觀念是：**異位性骨化與血清鈣、磷濃度或鈣磷乘積（calcium-phosphate product）完全無關**。這與異位性鈣化不同，後者往往與血清鈣、磷升高及鈣磷乘積增加密切相關。

<u>Slides 延伸補充：投影片比較表進一步指出，異位性骨化為特定 GNAS 基因突變或其他基因/後天疾病的特異性表徵，組織切片可見真骨（true bone）與骨髓腔（marrow possible）；而異位性鈣化常見於慢性腎臟病（CKD）、副甲狀腺功能亢進或低下，無骨髓結構（no marrow）。</u>

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### 分類與 Gαs–cAMP 信號傳遞路徑

異位性骨化的分類主要可區分為創傷後天型與基因遺傳型：
1. **創傷後天型（Traumatic Origin）**：包含神經性異位性骨化（脊髓損傷或腦創傷合併肌肉損傷）、手術合併肌肉損傷、燒傷、骨折合併肌肉損傷、爆震傷與截肢、多發性創傷等。
2. **基因遺傳型（Genetic Origin）**：主要包含兩種大類：
   * **進行性骨化性肌炎（Fibrodysplasia ossificans progressiva, FOP）**。
   * **阿爾布賴特遺傳性骨病變（Albright hereditary osteodystrophy, AHO）** 與 **進行性骨化性異位發育（progressive osseous heteroplasia, POH）**。POH 可視為 PHP/AHO 臨床光譜中最嚴重的一端。

軟組織中之所以會異常形成骨骼，關鍵在於細胞內特定信號傳遞路徑的失調：**Gαs–環腺苷酸（cyclic AMP, cAMP）路徑**。在整個 PTH/PTHrP 信號路徑中，分子異常可發生於多個層級：
* 頂端的副甲狀腺素1型受體（parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor type 1, PTH1R）。
* 中游的 Gαs 蛋白。
* 下游的蛋白激酶 A（protein kinase A, PKA）與磷酸二酯酶（phosphodiesterase, PDE），如肢端骨發育不良（acrodysostosis）所見之 PDE4D 或 PRKAR1A 缺陷。
* 細胞核內作用的基因異常。

鑑於這些疾病表現重疊且皆涉及同一路徑失調，歐洲專家團隊先前提出將這一大類疾病統一命名為「去活化型 PTH/PTHrP 信號傳遞疾病（inactivating PTH/PTHrP signalling disorders, iPPSD）」。

然而，若專注於**異位性骨化**的發生，核心則集中在 Gαs 蛋白。在此疾病光譜中，目前證實與異位性骨化相關的疾病，**僅限於由 GNAS 基因編碼區突變所致之疾病**（包含帶有 GNAS 編碼突變的不同 PHP 亞型、AHO 及 POH）。GNAS 基因座的甲基化缺陷（如 PHP1B）或此路徑中其他基因（如 PTH1R、PRKAR1A、PDE4D 等）的突變，目前臨床上均未發現與異位性骨化的發生具有相關性。

<u>Slides 延伸補充：投影片呈現 iPPSD 國際分類架構：iPPSD1（PTHR1 突變）、iPPSD2（GNAS 突變，對應 PHP1A/PPHP/AHO/POH）、iPPSD3（GNAS 甲基化缺陷，對應 PHP1B）、iPPSD4（PRKAR1A 突變，對應 Acrodysostosis type 1）、iPPSD5（PDE4D 突變，對應 Acrodysostosis type 2）、iPPSD6（PDE3A 突變，對應體顯性高血壓伴肢短症 HTNB）。</u>

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### GNAS 作為骨源性分化的分子煞車

多項研究試圖解開 Gαs 缺陷導致異位性骨化的機制。早期在費城 Frederick Kaplan 與 Bob Pignolo 團隊的小鼠模型研究中，明確證實**敲除 Gαs 會改變間質先驅細胞（mesenchymal progenitor cells, MPCs）的分化命運**：將原本偏向脂肪生成的先驅細胞，強烈推向骨源性分化（osteogenic differentiation）並形成骨骼。

因此，**GNAS 在生理上充當了防止異位骨生成的「分子煞車（molecular brake）」**，維持系統的抑制狀態。此結論已在多個條件式敲除小鼠模型及講者團隊進行的人類體外（in vitro）模型中得到證實。

另一個重要的病理特徵是：GNAS 缺陷所致的異位性骨化**主要為膜內骨化（intramembranous process）**。骨組織直接由間質細胞分化形成，無需經過軟骨中間期（cartilage intermediate）。這在致病機制上與其他類型的異位性骨化有顯著差異。

在遺傳學層面，GNAS 是一個複雜的印痕基因座（imprinted locus）。它具有多個轉錄本，共享第 2 至第 13 外顯子（exons 2–13），並擁有各自特異的第一外顯子（exon 1）。除了 Gαs 之外，該基因座還編碼超長 αs 轉錄本與蛋白（extra-large αs, XLαs），XLαs 同樣能活化 cAMP 且呈父系表達（paternally expressed）。

臨床上最嚴重的異位性骨化型態 POH，患者突變通常位於父系等位基因上。過去曾假設，若突變發生在 Gαs 與 XLαs 共享的第 2 至 13 外顯子，會同時破壞兩種蛋白質功能，因而導致較嚴重的 POH 臨床表現；相反地，若突變僅影響 Gαs 獨有的第 1 外顯子，則表現較輕微。然而現今研究顯示，外顯子位置並無法完全解釋臨床嚴重度的差異，為何部分患者表現為輕微的皮下骨化，而部分患者發展為嚴重的進行性骨化，目前機制仍未完全闡明。

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### Hedgehog 與 Wnt/β-catenin 信號傳遞路徑之交互作用

GNAS 缺陷導致異位性骨化不僅僅與 cAMP 降低有關。研究顯示，**Gαs 在生理狀態下會抑制骨分化的另一個關鍵調控路徑——Hedgehog（Hh）信號傳遞路徑**：
* **生理狀態**：功能正常的 Gαs（經由 PKA 介導）能持續壓制 Hedgehog 路徑。
* **Gαs 功能缺失（如 POH）**：Hedgehog 路徑過度上調，進而招募軟組織中的間質先驅細胞，並驅使其向骨芽細胞（osteoblasts）分化。

實驗證實，Hedgehog 路徑的活化對於引發異位性骨化是**必要且充分的（necessary and sufficient）**。若在基因層面或使用藥物抑制 Hedgehog 路徑，即可有效阻止異位骨的形成，這為未來的標靶治療提供了極具價值的方向。

相對地，在 GNAS **功能增強型突變（gain-of-function）** 中，患者會發展為纖維性骨發育不良（fibrous dysplasia, FD，單發性或作為 McCune–Albright 綜合徵的一部分）。此時病理特徵並非軟組織異位骨化，而是骨骼內部的正常骨生成受阻。機制被認為與 **Wnt/β-catenin 路徑上調** 相關。由此可見，GNAS 在生理上維繫著 Hedgehog 與 Wnt/β-catenin 路徑之間的平衡，既確保正常骨骼構造，又防止骨骼在非骨組織中異常生成。

在骨骼系統層面（依據 Emily Germain-Lee 團隊的小鼠模型數據），GNAS 基因失調對骨骼的影響取決於何方等位基因受到破壞：
* **父系 Gnas 破壞（Gnas +/-p）**：小鼠呈現較脆弱的骨骼表徵，骨吸收（bone resorption）增加、骨生成（bone formation）減少、皮質骨厚度降低。
* **母系 Gnas 破壞（Gnas +/-m）**：皮質骨厚度與骨吸收維持正常，骨生成增加。
（備註：上述骨骼微結構改變目前主要在小鼠模型中證實，在人類模型中尚待進一步驗證。）

此外，GNAS 缺失亦會改變皮下組織的微環境（microenvironment）。研究指出：
* **淺層骨化（如 AHO / PHP）**：關鍵微環境部位位於**毛囊周圍**，該處的先驅細胞被招募並分化為骨芽細胞。
* **深層進行性骨化（如 POH）**：則涉及結締組織與肌肉深層中更廣泛、異質性的組織駐留先驅細胞招募與擴增。

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### GNAS 相關骨化與進行性骨化性肌炎（FOP）之鑑別診斷

臨床上極為重要的一點，是將 GNAS 相關骨化（POH、AHO、PHP）與進行性骨化性肌炎（FOP）進行精準鑑別：

| 臨床與病理特徵 | GNAS 相關異位性骨化（POH / AHO / PHP） | 進行性骨化性肌炎（FOP） |
| :--- | :--- | :--- |
| **致病基因與機制** | *GNAS* 去活化突變 $\rightarrow$ Gαs 降低 $\rightarrow$ **Hedgehog 路徑上調** | *ACVR1* 顯性功能增強突變 $\rightarrow$ **BMP–SMAD (1/5/8) 路徑過度活化** |
| **骨化模式** | 主要為**膜內骨化（Intramembranous）**，無軟骨中間期 | **內軟骨骨化（Endochondral）**，需經過軟骨樣模板（cartilage template）階段 |
| **發病年齡與部位** | 淺層者發病年齡不一；POH 通常發病於 1 歲前。始於皮膚/皮下，POH 會逐漸侵犯深層 | 通常於 10 歲前發病。始於骨骼肌、肌腱、筋膜與韌帶（軀幹上背部、頸部最先受累） |
| **特徵性畸型** | 短指/趾症（Brachydactyly E，AHO 特徵） | **雙側大拇趾特徵性畸型（Great-toe malformation）** |
| **發炎與創傷反應** | **無**明確證據顯示發炎或創傷會誘發或加劇骨化（但高壓承受區如腳跟易發） | **發炎反應至關重要**。輕微創傷（如肌肉注射、疫苗接種、跌倒）即可能誘發急性發作（flare-up） |
| **預後與壽命** | AHO 淺層骨化多呈靜態或緩慢進展；POH 導致深層關節僵硬。預後視侵犯深度而定 | 嚴重致殘，關節逐漸融合，中位生存年齡約 40 歲 |

後天獲得型異位性骨化（Acquired HO）在病理機制上與 FOP 較為相似：兩者均以**發炎反應**為核心驅動因子，當組織受損後，巨噬細胞與中性球聚集並引發細胞素暴衝（cytokine burst，釋放 IL-1β、IL-6、TNF 等），最終導致內軟骨骨化或雙重模式骨化。

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### 臨床光譜與表徵

由於此類疾病極為罕見，臨床預後數據相對有限。異位性骨化的發生率如下：
* **POH**：100% 患者均具有進行性異位骨化。
* **PPHP / AHO**：80%–100% 患者存在淺層骨化。
* **PHP1A**：約 30%–70% 患者出現骨化。
* **PHP1B**（GNAS 甲基化缺陷）：極少或極罕見報告。
* **肢端骨發育不良（Acrodysostosis）**：**從未**有異位性骨化之報告。

雖然無直接科學證據顯示創傷會誘發 GNAS 相關骨化，但臨床觀察發現，骨化病變常好發於**承受長期高壓或微創傷的部位（例如腳跟）**，提示局部壓力可能提供誘發環境。

臨床表徵分為兩極：
1. **AHO / PHP 相關骨化**：多為淺層皮下骨化（類似切膚骨瘤 osteoma cutis 之小結節或游離斑塊），進展緩慢，**且往往早於內分泌荷爾蒙抗性（如低血鈣、PTH 抗性）出現**。
2. **POH**：呈現深層、快速進展至肌肉與筋膜的骨化。

<u>Slides 延伸補充：投影片列出 POH 之臨床診斷標準：</u>
* **主要標準（Major criteria）**：
  1. 深層與淺層異位性骨化。
  2. 符合兩項或少於兩項之 AHO 特徵（不包含異位性骨化）。
  3. 無 PTH 抗性。
* **支持性臨床發現（Supporting clinical findings）**：
  1. 證實具有 *GNAS* 突變。
  2. 父系遺傳證據。
  3. 影像學呈現網狀（reticular）骨化圖譜。
  4. 切片證實純膜內骨化或兼具膜內與內軟骨骨化。
  5. 呈現皮肌節（dermomyotomal）樣的側向化分布。
  6. 具有胎兒宮內發育遲緩（IUGR）病史。
  7. 體型偏瘦（Leanness）。
  8. 發病年齡小於 1 歲。

儘管過去嘗試劃分界線，研究顯示**不同亞型間存在約 10% 的臨床重疊**：部分診斷為 PHP1A 的患者會出現深層進行性骨化，而部分 POH 患者亦可能表現出 AHO 體質特徵。因此，AHO 與 POH 被視為同一基因缺陷光譜下的連續體。

診斷應以臨床評估為主。**若臨床上無法排除 FOP，嚴禁進行皮膚或軟組織切片**，以免引發劇烈發炎反應與骨化惡化。除非需要精確評估解剖範圍以準備進行手術切除，否則無需頻繁進行 CT 或 MRI 等影像檢查。在 GNAS 相關骨化中，手術切除並非絕對禁忌。

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### 基因印痕現象與腎臟 PTH 抗性機制

GNAS 基因座的印痕作用（imprinting）對臨床表現有決定性影響：
* **母系遺傳突變（Maternal inheritance）**：導致完整的 PHP1A 表現型，即 AHO 體質特徵合併多重荷爾蒙抗性（低血鈣、高血磷、高 PTH、高 TSH）。
* **父系遺傳突變（Paternal inheritance）**：通常僅導致假假性副甲狀腺素低下症（pseudopseudohypoparathyroidism, PPHP），即僅有 AHO 體質特徵而**無**荷爾蒙抗性；或發展為 POH。

#### 腎臟中的 PTH 抗性生理機制
腎臟是 Gαs 基因印痕展現生理功能的最主要器官：
1. **近曲小管（Proximal Tubule）**：父系 GNAS 等位基因被天然沉默（silenced）。若母系等位基因發生突變，近曲小管內的 Gαs 蛋白功能將大幅下降，導致 PTH 無法發揮作用——無法活化維生素 D，亦**喪失抑制磷酸鹽重吸收的作用（lost phosphaturic effect）**，進而引發高血磷與低血鈣。
2. **遠曲小管（Distal Tubule）**：GNAS 呈**雙等位基因表達（biallelic expression）**，未受印痕沉默。即使母系等位基因突變，父系等位基因仍能提供約 50% 的正常 Gαs 功能。因此，**PTH 促進鈣重吸收的抗尿鈣作用（anticalciuric effect）依然保留**。

這項生理特性帶來了極重要的臨床意義：**PHP1A 患者發生高尿鈣症（hypercalciuria）的風險顯著低於原發性副甲狀腺機能低下症（hypoparathyroidism）患者**。
講者分享其團隊尚未發表的組間資料：原發性副甲狀腺功能低下症與假性副甲狀腺功能低下症（PHP）組的平均血鈣分別為 **8.30 與 8.72 mg/dL**，而平均 24 小時尿鈣分別為 **254.51 與 164.84 mg/24h**。也就是說，PTH 抗性組在這份資料中血鈣略高、尿鈣反而較低，與遠曲小管保留 PTH 敏感性及抗尿鈣作用的生理模型一致；但這是講者團隊未發表的組間觀察，不應解讀為已完成的療效或因果驗證。

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### 基因型、遺傳來源、性別與年齡對骨化的影響

儘管印痕作用在腎臟中扮演關鍵角色，但**在皮下組織與骨骼中，並無 Gαs 存在印痕作用的證據**。

依據 Emily Germain-Lee 團隊發表於 JCEM 的 67 例 GNAS 突變患者研究（PHP1A 49 例、PPHP 18 例）：
1. **印痕無關性**：PHP1A 與 PPHP 患者發生皮下異位性骨化的比例相當（PHP1A 為 69%，PPHP 為 72%）；該研究**未觀察到親本遺傳來源（母系或父系）對皮下骨化發生率或範圍的明顯影響**，荷爾蒙抗性有無也未顯示與骨化表型相關。
2. **性別差異**：**男性發生骨化的頻率與廣泛程度顯著高於女性**（男性 81% vs 女性 57%）。講者表示目前確切原因不明，可能與雄性激素（testosterone）或性別相關因子調控有關。
3. **突變類型影響**：破壞性較高的突變（如無義突變 nonsense 與移碼突變 frameshift）導致骨化的頻率（無義突變 89%、移碼突變 86%）與範圍顯著高於錯義突變（missense 42%）。
4. **年齡與進展**：異位性骨化隨時間緩慢進展，**進展最快的時期集中於兒童期與青春期**，但成年後仍可能繼續緩慢增加。

#### 嬰幼兒期之早期診斷突破
講者與巴黎 Agnès Linglart 團隊合作研究了 117 名 iPPSD/PHP 兒童（平均診斷年齡 7.2 ± 6.7 歲，中位數 5.9 歲）：
* **主要診斷標準（Major criteria）**：在該 cohort 中，**只有異位性骨化傾向於在 2 歲前出現**；而 PTH 抗性與短指症（brachydactyly）則傾向到約 4 歲或更晚才逐漸顯現。
* **次要診斷標準（Minor criteria）**：次要標準往往更早出現。例如新生兒篩檢發現的 **TSH 抗性（甲狀腺功能低下）** 以及 **2 歲前發生的早期嚴重肥胖**。

講者強調：**若嬰幼兒同時出現 TSH 抗性與早期肥胖，即使尚未出現低血鈣或短指症，也至少應引發對去活化型 PTH/PTHrP 信號傳遞疾病或 PHP 的臨床懷疑**。

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### 目前臨床處置策略

針對 GNAS 相關異位性骨化，目前尚無根治性藥物。臨床處置主要分為預防性策略與改善症狀/功能的對症治療（依據國際專家共識聲明）：

1. **保守與預防措施**：
   * **物理治療與皮膚照護**：為維持關節活動度與預防皮膚破損的最核心手段。
   * **放射線治療與非類固醇消炎止痛藥（NSAIDs）**：廣泛應用於後天創傷型 HO（如人工髖關節置換術後使用 Indomethacin 25 mg 每日三次，共 6 週，或選用 COX-2 抑制劑）。但**不推薦**常規用於 GNAS 相關異位性骨化之預防。
2. **雙磷酸鹽類藥物（Bisphosphonates）**：雖然曾因其抑制骨代謝週轉的作用而被提出用於預防術後併發症或復發，但現有資料未清楚證明能預防 HO，**不建議**常規用於無症狀之 GNAS 異位性骨化患者。
3. **外用次硫酸鈉（Topical Sodium Thiosulfate）**：主要用於治療異位性鈣化（calcinosis），但在 7 名 PHP1A 兒童的臨床報告中，局部外用次硫酸鈉顯示出改善皮下骨化結節之臨床與影像效果。
4. **手術切除處置（Surgical Excision）**：
   * 在 GNAS 相關疾病中，**手術並非禁忌**。
   * 適應症：當淺層骨化結節界限分明，且伴隨**疼痛、接近關節影響活動、或壓迫皮膚可能形成褥瘡**時，可考慮手術切除。
   * **注意事項**：術後切忌使用石膏進行長期的關節固定（immobilization），否則極易導致關節僵硬與屈曲強直（ankylosis）。

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### 前瞻治療與未來的靶向藥物

講者展示的 ClinicalTrials.gov 搜尋畫面中，「進行性骨化性異位發育（POH）」為 **0 筆臨床試驗**，「進行性骨化性肌炎（FOP）」則有 24 項研究。鑑於兩者的下游信號路徑有所交會，講者認為 FOP 的研發成果未來或可提供 POH 與 PHP 候選標靶，但目前尚不能視為已證實可轉用的治療策略：

<u>Slides 延伸補充：針對 FOP 與異位性骨化開發中的關鍵標靶藥物包含：</u>
* **RAR-γ 促效劑（Retinoic Acid Receptor-γ Agonist）**：如 Palovarotene（已獲准用於 FOP）。
* **中和性單株抗體**：如 Garetosmab（Anti-Activin A mAb，已完成 3 期試驗）、Andecaliximab。
* **BMP 受體激酶抑制劑**：如 LDN-193189、LDN-212854、ALK3-Fc 融合蛋白。
* **Hedgehog 路徑拮抗劑**：如 SMO 拮抗劑（BMS-833923）、Matrine。
* **其他細胞路徑標靶**：mTOR 抑制劑、HIF-1α 抑制劑、Wnt/β-catenin 調控劑、AMPK 活化劑（Metformin）及抑制內皮轉化為間質細胞（EndMT）之製劑。

講者總結，深化對罕見基因型與常見後天型異位性骨化路徑的理解，將有助於為 POH 及 PHP 患者尋獲未來的精準標靶療法。

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### 現場問答

#### Q1：在臨床處置這類異位性骨化患者時，有哪些治療或藥物是我們應當避免的？例如雄性素（androgens）是否會惡化骨化？生長激素（growth hormone）的使用安全性為何？

**Giovanna Mantovani 醫師：**
這是一個非常重要的臨床問題。關於雄性素，目前尚無確切的禁忌數據；若患者合併有性腺功能低下（hypogonadism），臨床上我們仍會依需要給予適當的補充治療。

關於生長激素（growth hormone），我們累積了部分臨床經驗與資料；目前**尚未觀察到生長激素會誘發或加重異位性骨化**。不過，這些資料主要來自非對照的觀察性收集，限制很多，不能視為已證實安全。在臨床使用期間，我們會加強監測，指導家長與患者定期自我檢查，詳細記錄骨化結節的數量、大小與位置變化。

#### Q2：AHO 患者的異位性骨化有時會造成嚴重的痛楚與關節活動受限。臨床外科醫師常因擔憂 FOP（手術切除會引發劇烈復發與惡化）而不敢為 AHO 患者進行切除手術。依據您的臨床經驗，GNAS 患者在手術切除後復發的頻率有多高？若將患者轉介手術，醫療團隊應給予何種建議？

**Giovanna Mantovani 醫師：**
我們團隊具有許多手術切除的經驗，文獻中亦有相關報告。手術後確實存在復發的風險，而復發率主要取決於**轉介手術時病變的廣泛程度與手術時機**。

雖然目前尚無完美的「最佳手術時機」標準，但我個人的臨床轉介原則是：**當骨化結節仍屬於淺層、具可動性（mobile）、與深層肌肉組織尚未緊密黏連，且結節正在增大但尚未達到巨大範圍時**，即應尋求經驗豐富的外科醫師進行評估。

這樣做的目標是為外科醫師創造進行**巨觀完整切除（gross-total removal）**的最佳條件。依講者經驗，做到巨觀完整切除後所見復發較少；若仍局部復發，可再轉介評估第二次手術，但不能視為沒有風險。如果異位骨化已經嚴重影響患者的行走、坐立或日常關節活動，手術切除可能是改善生活品質的重要選項。謝謝大家。