# 內皮細胞胰島素轉運在血糖恆定中的角色（Role of Endothelial Cell Insulin Transport in Glucose Homeostasis）
- **會議／場次：** ENDO 2026 — SY17, Keep It Flowing: How Vascular Endothelium Shapes Glucose Homeostasis
- **短講：** SY17-02 — Role of Endothelial Cell Insulin Transport in Glucose Homeostasis
- **講者：** Philip Shaul, MD
## 整理稿
### 從糖尿病併發症回到疾病生成：骨骼肌內皮不是被動屏障
Shaul 醫師先把焦點由糖尿病造成的血管併發症，移回血管內皮是否也參與 **2 型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）的生成**。骨骼肌是小鼠與人類全身葡萄糖處置的主要器官，約承擔總量的 **80%**；但循環胰島素並不是被動擴散到肌細胞，而須先通過骨骼肌微血管內皮。講者展示基因標記為紅橘色的內皮與注射後出現在微血管中的綠色螢光胰島素，藉此說明研究問題：胰島素如何由管腔側跨越內皮，抵達血管間的骨骼肌細胞？
研究團隊長期關注內皮質膜上的 **caveolae（胞小窩）與 lipid rafts（脂筏）**。講者把胞小窩比喻為從細胞內往質膜胞質面看見的「迪斯可球」；這些特殊脂質微區聚集受體、轉接蛋白與訊號分子，可能同時解釋心血管與代謝疾病。整場演講依序回顧兩項已發表工作——肥胖相關 IgG／FcγRIIB 與 estrogen receptor α（ERα）——再介紹兩項尚未發表的 ApoE4／ApoER2 與 HDL／SR-BI 研究。
臨床與生理上的核心觀念是：胰島素遞送不只取決於血流，也取決於受調控的跨內皮運輸；內皮缺陷可以在肌細胞本身仍能回應胰島素時，造成全身胰島素阻抗。
### 肥胖、IgG 醣基化與內皮 FcγRIIB
正常情況下，B 細胞產生的 IgG 在 Fc 區帶有特定 glycan 結構，不會明顯活化內皮細胞的抑制型 IgG 受體 **FcγRIIB**，胰島素因而可以跨越內皮、促進骨骼肌葡萄糖利用。肥胖會改變 IgG 的 glycosylation；這類異常 IgG 活化 FcγRIIB 後，會抑制胰島素跨內皮運輸，使胰島素難以抵達肌細胞。
講者以三層證據支持此機制。第一，缺乏成熟 B 細胞的小鼠即使在 high-fat diet（HFD）下達到與對照鼠相近的肥胖程度，仍較不易出現 glucose intolerance。第二，把 HFD 肥胖鼠的 IgG 轉移給不能自行產生 IgG 的受體鼠，會造成明顯 glucose intolerance 與 insulin resistance；健康瘦鼠 IgG 則沒有同樣效果。第三，將 T2D 患者與健康瘦者的 IgG 分別轉移到小鼠，T2D IgG 同樣可誘發 insulin resistance。這些結果指出致病訊息可由 IgG 攜帶，但此處呈現的是機制與轉移實驗，不能直接外推為人類的成熟治療策略。
### Estrogen、ERα 與 sorting nexin 5 的雙重訊號
第二項已發表工作說明 estrogen 如何在內皮促進胰島素遞送。核內 **ERα** 會提高 cytoplasmic protein **sorting nexin 5（SNX5）** 的表現；核外 ERα 則活化 **PI3 kinase（PI3K）**，使 SNX5 磷酸化並被招募至 ERα 相關的膜蛋白複合體。任何一個環節被破壞，estrogen 在實驗模型中的抗糖尿病作用便會消失。
因此，estrogen 對 glucose control 的影響不只發生在傳統代謝標的細胞，也包含骨骼肌內皮對胰島素的運輸。這段研究釐清的是內皮訊號機制；講者並未把它延伸為特定 estrogen 補充療法、劑量或適應症。
### ApoE4 與 T2D：由大型遺傳資料走向內皮遞送缺陷
過去小型臨床研究提示 ApoE4 carrier 可能較易罹患 T2D。研究團隊在兩個大型資料集中檢視 **rs429358（T→C）**：DIAGRAM 包含 **26,676 名 T2D 個案與 132,532 名對照**，關聯的 P 值為 **1.40×10⁻¹⁰**；DIAMANTE 包含 **74,124 名 T2D 個案與 824,006 名對照**，P 值為 **1.80×10⁻¹⁸**。這些資料支持遺傳關聯，但本身不證明 ApoE4 單獨造成 T2D。
在人類化 ApoE3（hE3）與 ApoE4（hE4）小鼠中，hE4 鼠出現相對較高的 fasting glucose、fasting insulin、glucose intolerance 與 insulin resistance，體內骨骼肌 glucose disposal 也下降。關鍵的定位實驗是把兩組骨骼肌取出後直接給予 insulin：離體肌肉的 glucose uptake 反應相同，顯示肌細胞本身仍可回應 insulin；相反地，體內到達骨骼肌的 insulin 在 hE4 鼠明顯減少。這把缺陷指向肌細胞之外的 **內皮胰島素遞送**。
### ApoER2、JIP1 與內皮 insulin signaling
在人類骨骼肌微血管內皮細胞單層模型中，ApoE4 相較 ApoE3 明顯抑制 insulin transcytosis；敲低 **ApoER2** 後，ApoE4 的抑制作用消失。在 hE3 背景，內皮特異性 ApoER2 deletion 對 GTT 與 ITT 幾乎沒有影響；在 hE4 背景，卻能恢復 glucose tolerance、insulin sensitivity、骨骼肌 glucose disposal 與 insulin delivery，支持 ApoER2 是 ApoE4 效應所需的內皮受體。
IP-mass spectrometry 找到 ApoER2 的 partner **JIP1（MAPK8IP1）**。骨骼肌內皮細胞的 co-immunoprecipitation 顯示，ApoER2 與 JIP1 的結合主要出現在 hE4，而敲低 JIP1 可阻止 ApoE4 抑制 insulin transcytosis。投影片提出的工作模型是 ApoE4 結合 ApoER2、招募 JIP1 並活化 JNK1，接著增加會削弱 insulin action 的 IRS-1 serine phosphorylation、降低促進 insulin action 的 tyrosine phosphorylation 與下游 PI3K–AKT signaling。內皮特異性 JIP1 deletion 也能在 hE4 鼠改善 GTT、ITT 與骨骼肌 glucose disposal。
Slides 延伸補充：原始機制圖把抑制性 IRS-1 serine phosphorylation 與促進性 tyrosine／AKT phosphorylation 分開標示；由於口述沒有逐一核對所有殘基，這裡保留訊號方向，不把 OCR 或圖上殘基標籤擴張成額外結論。
### HDL、SR-BI、PDZK1 與新夥伴 BCR
低 HDL 與 T2D 風險的臨床關聯促使團隊研究 HDL 的高親和力受體 **SR-BI（scavenger receptor class B type I）**。SR-BI 不只在肝臟參與 reverse cholesterol transport；團隊過去也證實 HDL–SR-BI 可在內皮促進 nitric oxide 生成與修復，而且需要 adapter protein **PDZK1**。
在人類主動脈內皮細胞的 IP-LC-MS/MS 與 reciprocal co-immunoprecipitation 中，HDL 刺激後，**breakpoint cluster region protein（BCR）** 與 SR-BI、PDZK1 出現在同一蛋白複合體。全身 BCR knockout 小鼠在體重與 circulating lipids 正常的情況下，仍出現 fasting hyperglycemia、glucose intolerance 與 insulin resistance，因而把 BCR 連到 glucose homeostasis。
為直接操縱 HDL，研究團隊使用幾乎沒有 circulating HDL 的 ApoA-I-deficient 小鼠，以 **AAV8-GFP** 或 **AAV8-ApoA-I** 讓肝臟重新表現 ApoA-I。恢復 HDL 後，雄鼠與雌鼠的 GTT、ITT 及 skeletal muscle glucose disposal 都改善；投影片中 male 與 female 2-deoxyglucose uptake 的比較 P 值分別為 **0.0001** 與 **0.0002**。這是小鼠介入實驗，並不是對人類提高 HDL 的臨床療效證明。
### 內皮 BCR 是 HDL 效應所必需，且需要 kinase activity
內皮特異性 BCR knockout 小鼠在 12 週 HFD 下，body weight、lean percentage 與 fat percentage 與 floxed controls 相近，卻出現較差的 GTT 與 ITT；pyruvate tolerance test 沒有差異，而骨骼肌 glucose uptake 與 insulin delivery 均下降。當 ApoA-I-deficient mice 同時帶有或缺少內皮 BCR 時，AAV8-ApoA-I 只有在內皮仍有 BCR 的動物中改善 glucose tolerance 與 skeletal muscle glucose disposal；缺少內皮 BCR 時，即使 HDL 已恢復，也無法產生同樣代謝效益。
細胞實驗進一步顯示，HDL 會大幅促進 insulin transcytosis，而且需要 SR-BI 與 BCR。BCR 是多功能蛋白：投影片列出 serine/threonine kinase domain（amino acids **68–426**）、GEF domain（**501–708**）、GAP domain（**1068–1212**）及與 PDZK1 結合的 STEV domain（**1268–1271**）；kinase-dead construct 為 **Y328F/Y360F**。
在體內 structure–function 實驗中，研究團隊於 chow-fed male mice 的第 5、6、7 週，以 polymer-based nanoparticles 分三次把 GFP、wild-type BCR 或 kinase-dead BCR 遞送到骨骼肌內皮，第三次後 3 天進行 GTT。蛋白回補主要出現在 endothelial fraction。缺少內皮 BCR 的小鼠接受 wild-type BCR 後，GTT 恢復到接近 control；kinase-dead BCR 則無法挽救 glucose intolerance。由此可見，在此小鼠模型中，**BCR kinase activity 是 HDL–SR-BI–PDZK1 軸促進內皮 insulin transport 的必要條件**。
### 四條內皮路徑的共同訊息與研究限制
四項研究共同指向同一個生理節點：肥胖相關異常 IgG 經 FcγRIIB 抑制 transport；estrogen 經 ERα 與 SNX5 促進 transport；ApoE4 經 ApoER2、JIP1 與 JNK1 抑制 transport；HDL 經 SR-BI、PDZK1 與 BCR 促進 transport。這些變化會改變 insulin 到達 skeletal muscle myocyte 的能力，進而影響全身 insulin sensitivity 與 glucose tolerance。
講者把這些結果形容為內皮參與 T2D「genesis」而不只是「complications」，但在問答中特別收斂此主張：團隊並未宣稱內皮 transport defect 是所有 T2D 的唯一成因，而是證明在個別模型中，單獨操縱內皮路徑就足以產生重要的全身代謝效應。ApoE4／ApoER2 與 HDL／BCR 兩部分仍是 in-preparation data，且多數證據來自細胞、基因鼠、AAV8 或 nanoparticle manipulation，尚不能直接轉譯為人類治療。
### 現場問答
#### ApoE4 人類化小鼠與 blood–brain barrier
Shuibing Chen 詢問 hE4 mouse 是內皮特異性或 whole-body humanization，並關心 food intake、adiposity 與 Alzheimer disease。Shaul 說明人類 ApoE4 取代 endogenous mouse locus，因此會在正常表現 ApoE 的所有組織表現；hE3 與 hE4 鼠的 adiposity 沒有差異。團隊可用內皮特異性 genetic manipulation 定位機制，也正在思考某些內皮本身表現 ApoE 時，是否存在 autocrine effect，但目前尚無答案。對於 blood–brain barrier 與 Alzheimer disease，講者認為 endothelial ApoER2 很值得研究，同時坦言 Alzheimer model 並非團隊專長。
#### Insulin delivery 是否其實是微血管灌流差異
一位聽眾指出 delivery 同時包含 microvascular perfusion 與 transendothelial transport。團隊已用 **contrast-enhanced ultrasound** 評估 insulin-induced capillary recruitment，兩組間沒有差異。因此，在所呈現模型中，結果不支持 microvascular blood flow 或 volume 改變，而較符合內皮 transport defect。
#### 內皮 insulin signaling 與傳統 insulin resistance 機制如何相接
另一位聽眾詢問，若把傳統認為會削弱 target-cell insulin action 的 kinase pathways 直接操縱於內皮，是否也會造成相同表型。Shaul 表示團隊尚未完成這項特定實驗，但引用先驅性的 endothelial IRS-2 manipulation：該研究可造成 insulin delivery 下降與 insulin resistance。內皮機制應被視為 T2D 多重病理中的一個重要貢獻者，而不是取代肌細胞、肝臟、脂肪組織或其他既有機制的單一解釋。