# Activin B 透過誘導 FGF21 與肝臟 glucagon resistance 改善葡萄糖代謝（Activin B Improves Glucose Metabolism via Induction of FGF21 and Hepatic Glucagon Resistance）

- **會議／場次：** ENDO 2026 — SY17, Keep It Flowing: How Vascular Endothelium Shapes Glucose Homeostasis
- **短講：** SY17-03 — Activin B Improves Glucose Metabolism via Induction of FGF21 and Hepatic Glucagon Resistance
- **講者：** Kohjiro Ueki, MD, PhD

## 整理稿

### 治療問題：能否同時改善 insulin resistance 與 insulin secretion defect

Ueki 醫師把 2 型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）的核心缺陷概括為 **insulin resistance** 與 **insulin secretion defect**。目前沒有單一藥物能把兩者同時正常化；治療強化延遲會增加併發症，而針對不同缺陷疊加藥物也造成 polypharmacy，對高齡糖尿病患者尤其不利。他提到 GLP-1 receptor agonists 雖接近這種理想，但改善 insulin resistance 很大一部分來自減重，而非直接提高 insulin sensitivity。

團隊因此尋找在肥胖早期、糖尿病尚未顯性發作前便改變的 adipokine。研究者以東京大學醫院接受整形或胃腸手術者的 subcutaneous 與 visceral fat 進行 transcriptomic screening：投影片列出 **200 cases、20–65 歲、BMI 17–30 kg/m²**，多數沒有糖尿病。28 個候選 adipokines 中，團隊聚焦 **follistatin-like 3（FSTL3）**。

### 肥胖使 FSTL3 上升，並損害小鼠葡萄糖代謝

在與 Matthias Blüher 團隊合作的德國 cohort（n=188；age 55.3±15.2 歲；BMI 31.9±8.1 kg/m²）中，adipose FSTL3 expression 與 BMI 高度正相關：subcutaneous fat **r=0.82**、visceral fat **r=0.85**，兩者皆 **P<0.001**。HFD mice 的 subcutaneous 與 epididymal fat 也上調 FSTL3，講者另指出 db/db mice 的增加更明顯。

功能實驗顯示，在 normal-chow B6 mice 以 adenoviral gene transfer 過度表現 FSTL3，會造成 impaired ipGTT 與 ITT；反過來，以 neutralizing anti-FSTL3 antibody 處理本來高度表現 FSTL3 的 db/db mice，能改善 insulin sensitivity 與 glucose tolerance。這支持 obesity-associated FSTL3 參與代謝惡化，但證據仍屬動物模型。

FSTL3 是 follistatin family 的內源性 TGF-β superfamily inhibitor。投影片標示其為 **34 kDa single-chain polypeptide**，缺少 C-terminal FS domain，但仍能阻斷 ligand 接近受體。團隊據此反向推論：若 FSTL3 使代謝變差，它所中和的某個 TGF-β superfamily ligand 可能原本具有代謝保護作用。

### Activin B 是 fasting-induced LSEC-kine

Activins 由 inhibin β subunits 組成：inhibin βA homodimer 是 Activin A，inhibin βB homodimer 是 **Activin B**。團隊比較多種組織與 metabolic states，發現只有 liver **Inhbb** 會在 fasting 或 ketogenic diet 下明顯誘導。

Albumin-Cre 與 Inhbb-floxed mice 的交配沒有降低 liver Inhbb，表示來源並非 hepatocyte。Liver fractionation 與 single-cell RNA-seq 將 Inhbb 定位到 **liver sinusoidal endothelial cells（LSECs）**；Tie2-Cre 或 Lyve1-Cre 背景則使肝臟 Inhbb 顯著下降。講者因此把 Activin B 稱為 **LSEC-kine**。Activin B 的 half-life 約 10 分鐘，推測主要以 paracrine 方式作用於鄰近、activin receptors 豐富的 hepatocytes。

### Activin B 改善 DIO mice 的多項代謝表型，FSTL3 可抵銷

因當時缺少 LSEC-specific delivery，團隊用 hepatocyte-specific TBG promoter 的 **AAV-TBG-Activin B** 在 diet-induced obese（DIO）mice 過度表現 Activin B。結果包括 modest body-weight reduction、fasting glucose normalization、較佳 ipGTT 與 ITT，以及增強的 glucose-stimulated insulin secretion（GSIS）。若同時 overexpress FSTL3，這些改善會被抵銷，符合 FSTL3 中和 Activin B 的假說。

受體訊號方面，已知 activins 可經 **ALK4/7–Smad2/3**；團隊的新發現是 Activin B、而非 Activin A，也可活化 **ALK2/3–Smad1/5/8**。原始 Western blot 顯示 recombinant Activin B 同時增加 Smad2 S465/467 與 Smad1/5/8 S463/465 phosphorylation，recombinant FSTL3 會抑制兩條路徑。

<u>這裡的雙路徑架構很重要：ALK4–FGF21 主要解釋 insulin sensitivity 與 energy expenditure；ALK2–PDE4B 則解釋 hepatic glucagon action、gluconeogenesis 與後續 GSIS。</u>

### ALK4–FGF21：改善 insulin sensitivity，但不是全部 glucose-lowering effect

Activin B overexpression 會強烈提高另一個 fasting-induced hormone **FGF21**；相反地，endothelial Activin B knockout 會削弱 fasting-induced FGF21 production。此作用不依賴 PPARα；在肝臟表現 constitutively active ALK4 [ALK4(QD)] 已足以誘導 FGF21。

在 Fgf21 knockout mice 中，Activin B 引起的 energy expenditure 增加、body-weight reduction 與 ITT 改善均消失，證實 FGF21 對這部分作用必要。然而，這些 mice 仍保留 ipGTT 改善與 GSIS 增強，表示 Activin B 還有 **FGF21-independent** 的降血糖機制。

### ALK2–PDE4B：製造 hepatic glucagon resistance 並抑制 gluconeogenesis

在 streptozotocin-treated、嚴重 insulin-deficient mice 中，Activin B 即使沒有提高 insulin，仍可改善 glucose tolerance，同時降低 hepatic gluconeogenesis 與 **G6Pase（G6pc）／PEPCK（Pck1）** expression。DIO mice 表現 constitutively active ALK2 也出現類似結果，將 insulin-independent effect 定位到 ALK2 pathway。

Activin B 會提高 **phosphodiesterase 4B（PDE4B）** protein，促進 cAMP hydrolysis，因而削弱 glucagon-induced hepatic cAMP rise。加入 PDE4 inhibitor 後，Activin B 不再能抑制 cAMP。Glucagon challenge 中，Activin B-overexpressing mice 的 glucose excursion、liver cAMP 與 PKA-dependent signaling 較低，PDE4B 較高；endothelial Activin B knockout mice 則呈相反方向。

<u>Slides 延伸補充：原始投影片也用 ALK2(QD) 上調已知 target Sgk1 作為 pathway-control，並顯示 Pde4b 在 ad-lib 與 fasting liver 都有很高的 transcript abundance；這支持 PDE4B 作為 cAMP control node，但不應把圖軸刻度誤寫為單一樣本的精確生物濃度。</u>

### Hepatic glucagon resistance 如何遠端增強 β-cell GSIS

Activin B overexpression 在 glucose challenge 後明顯提高 insulin 與 C-peptide，排除單純 insulin clearance 變慢。endothelial Activin B knockout 則降低 GSIS。可是 recombinant Activin B 加到 isolated islets 或 cultured β-cells、或直接在 β-cells 表現 Activin B，都沒有增加 insulin secretion；相反地，liver ALK2(QD) 已足以重現 GSIS enhancement，說明訊號來自 liver-to-islet crosstalk。

Active GLP-1 與 active GIP 在兩組沒有差異；真正上升的是 glucose challenge 後的 plasma glucagon。團隊提出：Activin B 造成 **hepatic glucagon resistance**，回饋性提高 plasma glucagon；較高的 glucagon 再作用於 β-cell **GLP-1 receptor（GLP-1R）**，增強 GSIS。三項干預支持此模型：pramlintide 抑制 glucagon secretion 後，Activin B 不再增強 GSIS；PDE4 inhibitor 解除 hepatic glucagon resistance 後，GSIS advantage 也消失；GLP-1R antagonist **exendin(9–39)** 同樣阻斷 Activin B-mediated GSIS enhancement。

這些藥理結果支持必要性，但仍是小鼠 overexpression system，不能直接等同於人類生理或治療效果。

### 整合模型、轉譯方向與限制

完整模型是：fasting 或 ketogenic diet 促使 LSECs 產生 Activin B。其一，Activin B 經 hepatocyte ALK4 誘導 FGF21，增加 energy expenditure、adipose beigeing／BAT activation 並提高 insulin sensitivity。其二，Activin B 經 ALK2 提高 PDE4B，降低 cAMP 與 glucagon action，抑制 hepatic glucose production；肝臟 glucagon resistance 又造成 glucagon surge，後者透過 β-cell GLP-1R 增強 GSIS。肥胖時升高的 FSTL3 會中和 Activin B，同時削弱兩條有利路徑。

這套架構的特色，是把肝竇內皮、肝細胞、脂肪與胰島串成一條器官間溝通鏈：同一個內皮來源訊號，一方面改善周邊胰島素敏感性，另一方面改變肝臟對 glucagon 的反應，再間接調節 β 細胞分泌。也因此，任何單一 readout 都不足以證明整條路徑；團隊使用細胞定位、受體訊號、基因剔除與藥理阻斷逐段測試必要性。

團隊正研究 long-acting Activin B analog 與 neutralizing anti-FSTL3 antibody，但本演講並未呈現人類 intervention trial、clinical dose、safety window 或 long-term outcomes。Activin／TGF-β superfamily biology 廣泛，且資料大量來自 viral overexpression、knockout、STZ 或 DIO mice；因此目前應視為具有轉譯潛力的機制平台，而不是已確立的糖尿病療法。

### 現場問答

#### 對 hepatic lipid metabolism 與 fatty-acid oxidation 的影響

聽眾詢問 Activin B 在 fasting／ketogenic state 誘導 FGF21，是否增加 hepatic lipolysis、fatty-acid oxidation 或清除 fatty liver。Ueki 回答，團隊沒有觀察到明顯 fatty-acid oxidation increase；因 glucagon signaling 受抑，serum amino acids modestly elevated，但遠輕於 glucagon-receptor knockout mice，機制仍不清楚。Serum lipids 也沒有增加。

#### Hyperglucagonemia 是 secretion 增加還是 clearance 降低

另一個問題聚焦 plasma glucagon 上升的來源。團隊檢查 α-cell glucagon gene expression，結果不升反降。因此講者傾向認為 Activin B overexpression 下的 hyperglucagonemia 主要涉及 **reduced hepatic clearance**，但這是他依現有結果提出的解釋，並非本場已由直接 turnover measurement 證實的結論。