# 超越腸道：肥胖治療中的保肌策略（Beyond the Gut: Muscle-Sparing Therapies for Obesity）
- **會議／場次：** ENDO 2026；SY18 — Future Therapies for Obesity: From Oral GLP-1s to Triple Agonists and New Targets
- **短講：** SY18-01 — Beyond the Gut: Muscle-Sparing Therapies for Obesity
- **講者：** Jaime Almandoz, MD, MBA, DABOM, FTOS
## 整理稿
### 從減重幅度轉向減重品質
肥胖治療的問題不該只停在「能減多少體重」，而應進一步問：能否改善受脂肪過多影響的器官健康、身體功能與生活品質，同時避免不必要的身體組成變化。患者常把 GLP-1 類藥物與「肌肉流失」直接畫上等號，但現有研究最常量到的是 DXA 的**去脂質量（fat-free mass, FFM）**；它不等同於骨骼肌，也不能直接代表力量或功能。MRI 可區分骨骼肌、脂肪腔室與器官脂肪，因此不同工具的結果不可直接混用。
SURMOUNT-1 的 DXA 次研究提供了一個例子：tirzepatide 治療後，體脂率約由 48.2% 降至 40.8%，但絕對去脂質量約減少 6 kg。這同時顯示脂肪比例改善與去脂質量下降，卻不能單靠該數字判定是否發生病理性肌肉損害。高齡、基線衰弱或肌少症、營養攝取不足、腸胃道副作用、缺乏活動及反覆體重循環，都可能改變個別風險。
投影片補充：SURMOUNT-1 次研究中，平均體重由 104.8 kg 降至 81.8 kg，脂肪量由 50.5 kg 降至 33.5 kg，DXA lean mass 由 54.4 kg 降至 48.4 kg；lean mass 占體重比例反而由 51.8% 上升至 59.2%。這正說明絕對量、相對比例與功能必須分開解讀。
### Activin–myostatin 路徑
Activin 與 myostatin 經 activin type II receptors（ActRII）調節骨骼肌量；抑制此上游訊號可促進肌肉生長，因此成為改善減重品質的研發標的。現有策略包括阻斷配體或受體，以及 small interfering RNA（siRNA）。動物與機轉研究也提示這條路徑可能影響 GLUT4、白色脂肪棕化、能量消耗與胰島素敏感性，但這些理論效應不能直接當作人體臨床效益。
### BELIEVE：bimagrumab 加 semaglutide
BELIEVE phase 2 試驗比較 bimagrumab、semaglutide 及其不同劑量組合。講者呈現至第 72 週的 efficacy estimand：semaglutide 2.4 mg 單藥體重約下降 15.7%，bimagrumab 30 mg/kg 單藥下降 10.8%，兩者高劑量組合下降 22.1%。總脂肪減幅在 semaglutide 單藥約 27.8%，高劑量組合約 45.1%；估算內臟脂肪則分別約下降 35.8% 與 58.2%。
第 48 週的體重組成顯示，semaglutide 2.4 mg 組約 29% 的減重來自 FFM；加入 bimagrumab 後，FFM 所占比例約降至 5%–9%，而 bimagrumab 單藥因 lean mass 增加，fat-loss index 被上限設為 100%。這是身體組成的改善訊號，不等於已證實長期功能或臨床事件受益。
耐受性同樣重要。至第 48 週，bimagrumab 組的肌肉痙攣呈劑量相關增加；另可見腹瀉、噁心與痤瘡。若未同時衡量安全性、功能與長期結果，不能僅憑體脂或 FFM 的圖表判定淨效益。
投影片補充：BELIEVE 的第 72 週 efficacy estimand 包含第 48 週由 placebo 轉用 bimagrumab 的組別；安全性表則只涵蓋交叉前的前 48 週。兩張圖的時間窗不同，不宜把療效與不良事件數字直接視為同一暴露期。
### EMBRAZE 與 COURAGE：不同 myostatin 阻斷方式
EMBRAZE phase 2 以 apitegromab 阻斷 pro-myostatin 與 latent myostatin，並與 tirzepatide 合併。24 週內，兩組總體重與脂肪量變化沒有顯著差異，但 apitegromab 組的 lean-mass loss 較少（圖示 p=0.0014）；減重組成中的 FFM 比例約由 30% 降至 15%。試驗期短，常見不良事件包括噁心、疲倦與頭痛。
COURAGE phase 2 則評估 anti-GDF8／myostatin 抗體 trevogrumab，及其與 anti-activin A 抗體 garetosmab、semaglutide 的組合。第 26 週時，semaglutide 單藥約 33% 的減重來自 FFM；加入 trevogrumab 後約為 17%–18%，三藥組約為 7%。這些結果支持「降低減重中 FFM 的占比」，但尚不足以回答長期功能、器官效應與最佳適用族群。
投影片補充：EMBRAZE 圖中的 80% confidence intervals 與 COURAGE 第 26 週結果，都是早期 phase 2 身體組成訊號；其統計呈現與成熟的長期臨床事件試驗不同。
### INHBE：偏向選擇性減脂
另一條路徑是肝臟分泌的 Activin E。它由 *INHBE* 編碼，作用於脂肪細胞的 ALK7／ACVR1C，抑制脂解。人類遺傳資料顯示，*INHBE* loss-of-function variants 與較有利的腰臀比及較低第 2 型糖尿病風險相關，因此抑制 *INHBE* 被提出為不靠食慾抑制、偏向減少脂肪的策略。
WVE-007 是 GalNAc-conjugated *INHBE* siRNA。單次 240 mg 的早期資料中，6 個月體重僅約下降 0.9%，但腰圍約下降 3.3%、內臟脂肪約下降 14.3%、總脂肪約下降 5.3%，lean mass 約增加 2.4%。ARO-INHBE 與 tirzepatide 5 mg 的 phase 1/2a 小樣本資料亦顯示 MRI 內臟脂肪下降，MRI-PDFF 肝脂肪在部分劑量組於 24 週下降約 45%–46%。這些仍是早期、樣本數小的探索性訊號，不能視為已確立的療效或安全性結論。
投影片補充：ARO-INHBE 圖中各治療組僅約 7–12 人；肝脂肪百分比是 MRI-PDFF 相對基線變化，並非肝臟臨床結局，也不能證明長期 MASH 獲益。
### 真正需要量測的是功能
身體組成不應與身體功能或代謝健康混為一談。未來試驗需要加入具臨床意義的 functional outcomes，例如握力、膝屈伸力量、步速、平衡、timed up-and-go 與 sit-to-stand；門診也應在基線與追蹤時使用可行工具，而不是到某個任意體重或 BMI 就因擔心衰弱而停藥。
營養與阻力運動應作為共同治療，而非藥物的替代或停藥出口。講者提醒目前營養建議多屬專家意見，患者自行「大量堆蛋白質」可能加重劑量遞增期的腸胃道不適。較可能優先受益於保肌策略的族群包括高齡者、基線功能障礙、肌少性肥胖、GLP-1 治療後顯著 FFM 下降者，以及減重手術後復胖且既有肌肉流失者；這些假設仍需前瞻性長期研究驗證。
### 問答中的臨床界線
目前臨床試驗的 patient-reported function 多為改善，納入 sit-to-stand 的研究也未顯示惡化；但受試者經過篩選，不能排除真實世界高風險族群的問題。對 ActRII／myostatin 阻斷在骨骼肌以外器官的作用、長期骨骼與心臟安全性，講者坦言資料不足，尤其沒有可回答肥厚型心肌病風險的證據。
運動與藥物也不是二選一。現有 liraglutide 加運動研究是在極低熱量飲食先減重約 13% 後才隨機分組，無法回答從啟動 GLP-1 治療起就同步運動的效果。整體結論是：保肌與選擇性減脂療法展現值得追蹤的身體組成訊號，但真正的目標仍是健康、功能、器官預後與患者能否更有意義地參與生活。