# 口服與非胜肽類抗肥胖藥物：擴大可及性與治療遵從性（Oral and Non-Peptide Anti-Obesity Medications: Expanding Access and Adherence）
- **會議／場次：** ENDO 2026／SY18 — Future Therapies for Obesity: From Oral GLP-1s to Triple Agonists and New Targets
- **短講：** SY18-02 — Oral and Non-Peptide Anti-Obesity Medications: Expanding Access and Adherence
- **講者：** Sean Wharton, MD, PharmD
## 整理稿
### 前言與背景：肥胖照護中的偏見、標籤化與可及性
**Sean Wharton 醫師**首先感謝 Endocrine Society 邀請身為加拿大內科醫師的他擔任本次演講主講人。
講者簡介了其學術與臨床背景：其妻子為多倫多社區家庭醫師，兩人於 2020 年 9 月迎來孩子 James 的出生；幾乎同一時期，由講者擔任首席作者的《加拿大成人肥胖臨床實踐指南》（Canadian Obesity Clinical Practice Guideline）於 2020 年 8 月正式發表於《加拿大醫學會雜誌》（CMAJ）。該指南共動員了 72 位作者、耗時三年半完成，包含 20 個章節，涵蓋基礎科學、藥物治療、營養、運動及孕婦健康等領域。
講者強調，《加拿大肥胖指南》的第一章即開宗明義探討「偏見、標籤化（stigma）與歧視」。醫護人員必須承認自身對肥胖患者存有潛在偏見。醫療臨床不應將焦點僅放在個體患者的問題上，而是要將鏡頭反轉過來檢視醫療體系與臨床醫師本身的偏見，因為偏見與標籤化直接影響了患者獲得醫療照護的權利與可及性（access to care）。
講者於 2008 年在加拿大多倫多創立了 Wharton Medical Clinic 醫療中心。該診所隸屬於加拿大公費醫療體系，提供患者免費的臨床諮詢與照護服務（藥物費用則需自行負擔或透過保險）。
Slides 延伸補充：根據投影片第 8 頁呈現，Wharton Medical Clinic 迄今已累積服務逾 750,000 名患者，醫療團隊包含 27 位內科專科醫師（其中 76% 為女性）、30 位減重衛教人員及 3 位營養師，並提供兒童與成人肥胖門診服務，超過 90% 患者同意參與學術研究與臨床試驗。
講者指出，昂貴的針劑型抗肥胖藥物在臨床應用中，暴露了慢性疾病照護在不同社會階層與種族間的巨大不平等（disparities）。例如美國黑人女性或加拿大原住民族群，其肥胖與第二型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）發病率最高，卻往往是最後才獲得創新高價療法的群體。在中等收入國家，胰高血糖素樣胜肽-1 受體促效劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 RA）針劑的可及性相當有限；而在低收入國家，幾乎完全無法獲取此類針劑。然而，這些地區的肥胖率成長速度卻高居世界前列。
因此，開發生產成本更低、運輸與儲存條件更簡易的口服抗肥胖藥物，成為改善全球醫療資源分布不均的重要契機。
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### 口服 GLP-1 類療法的發展浪潮
講者將口服 GLP-1 類抗肥胖藥物的臨床研發劃分為三個浪潮：
1. **第一浪潮（First Wave, 2025–2027 年）**：以口服 semaglutide 與小分子 orforglipron 為代表；截至本次演講，兩者都已在美國取得體重管理適應症。
2. **第二浪潮（Second Wave, 2026–2029 年）**：講者列入 aleniglipron、口服 VK2735 與 NN-9932 等研發中競爭藥物。
3. **第三浪潮（Third Wave, 2028 年以後）**：講者預期可能包括以 amycretin 為代表的口服 amylin／GLP-1 多重激素促效劑與其他 oral poly-agonists。第二、三浪潮是講者的 pipeline 時程圖，不代表已核准或保證上市。
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### 第一浪潮：口服 Semaglutide 與 SNAC 技術
semaglutide 原本是大分子大胜肽（large peptide），在消化道內極易被蛋白酶降解並排出體外。為實現口服給藥，科學家研發了吸收促進劑：鈉 N-(8-[2-羥基苯甲醯基] 氨基) 辛酸鹽（sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl] amino) caprylate, SNAC）。
口服 semaglutide 的吸收主要發生於胃部：
* **SNAC 的作用機制**：SNAC 與 semaglutide 共同製成錠劑，進入胃部後能在局部引發 pH 值上升，提高 semaglutide 的溶解度，並保護其免受胃部蛋白酶的降解，從而協助少量大分子胜肽穿過胃黏膜屏障進入血液循環。
* **生物利用率（bioavailability）與活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient, API）**：第一代（1G）SNAC 配方的生物利用率僅約 1%。雖然看似極低，但能成功讓 1% 的大分子胜肽進入血流已是重大突破。然而，這意味著 99% 的藥物成分未被吸收即被排出，製造時需要大量的 API，對藥廠產能與成本構成嚴峻考量。
* **給藥限制**：由於生物利用率極低且容易受食物干擾，口服 semaglutide 必須在清晨空腹狀態下服用，以不超過 4 盎司（約 120 mL）的清水送服，且服藥後需保持空腹並與其他藥物間隔一段時間。
Slides 延伸補充：根據投影片第 17–18 頁圖示，第一代（1G）配方用於糖尿病治療的劑量分別為 3 mg、7 mg 與 14 mg。配方科學家隨後開發出第二代（2G）配方，將生物利用率自 ~1% 提升至 ~1.7%–2%（約增加一倍）。因此，第二代糖尿病劑量調整為 1.5 mg、4 mg 與 9 mg，即可達到與第一代 3 mg、7 mg、14 mg 相同的全身性藥物暴露量，顯著降低了所需的 API 製造量。第二代配方亦被運用於開發高劑量的減重錠劑。
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### OASIS 臨床試驗計畫：OASIS 1 與 OASIS 4
為治療肥胖症，藥物需要更高的全身藥物暴露量以作用於中樞神經系統。因此，糖尿病所用的 14 mg（或第二代 9 mg）劑量不足以達成減重目標。
* **OASIS 1**：評估第一代配方口服 semaglutide 50 mg 用於減重的療效。
* **OASIS 4**：採用第二代高生物利用率配方，評估口服 semaglutide 25 mg 的療效與安全性。試驗結果發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM, Wharton et al., 2025）。
**藥效推算與藥理學邏輯**：
講者提出簡化的算術推論：若口服給藥能使 semaglutide 全身暴露量接近皮下注射劑量，可能展現相似的減重療效。這是演講中的概念性估算，不能取代正式藥物動力學或生體相等性分析。
* 皮下注射 semaglutide 2.4 mg 每週一次的平均減重幅度約為 15%–16%。
* 口服 semaglutide 25 mg 每日一次，一週名目總劑量為 25 mg × 7 = 175 mg；以約 2% 生物利用率粗估，約有 3.5 mg 進入全身循環。講者用此說明為何臨床效果可能接近每週皮下注射 2.4 mg，但吸收量不能直接視為相同的濃度–時間暴露。
**OASIS 4 試驗結果**：
* **減重療效**：在試驗產品估算計法（trial product estimand）下，經過 64 週治療，口服 semaglutide 25 mg 組患者平均體重減輕 **16.6%**，安慰劑組僅減輕 **2.7%**，估計治療差異（estimated treatment difference）達 **-13.9 個百分點**（95% CI: -16.5 至 -11.2，基線平均體重 105.9 kg）。
Slides 延伸補充：根據投影片第 19 頁，OASIS 試驗系列包含 OASIS 1（全球, 50 mg）、OASIS 2（東亞, 50 mg）、OASIS 3（中國, 50 mg）與 OASIS 4（全球, 25 mg）。OASIS 4 招募了 307 位 BMI ≥ 27 kg/m² 伴隨至少一種體重相關合併症、或 BMI ≥ 30 kg/m² 的成人患者，以 2:1 比例隨機分配至 semaglutide 25 mg 組（n=205）或安慰劑組（n=102）。主要終點為體重變化百分比及達到 ≥ 5% 減重比例。
* **安全性與腸胃道不良反應**：
講者引用 STEP 1 試驗（皮下注射 semaglutide 2.4 mg）的兩項基準數據作為臨床對照參考：噁心發生率約 44%，嘔吐發生率約 25%。
在 OASIS 4 試驗中，口服 semaglutide 25 mg 組的**噁心發生率為 46.6%**，**嘔吐發生率為 30.9%**。雖然數據略微高出一些，但整體落於熟悉的安全性範圍內。
Slides 延伸補充：根據投影片第 22/24 頁（Table 3），OASIS 4 中 semaglutide 25 mg 組與安慰劑組的整體不良事件發生率分別為 93.1% vs 85.3%；嚴重不良事件（SAE）為 3.9% vs 8.8%；因不良事件導致中斷治療的比例為 6.9% vs 5.9%；因腸胃道不適導致中斷治療者僅 3.4% vs 2.0%；未發生致命性事件。其他常見不良事件包括便秘（20.1% vs 9.8%）、腹瀉（17.6% vs 8.8%）、消化不良（18.1% vs 8.8%）與打嗝（11.8% vs 2.0%）。
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### 口服與針劑 Semaglutide 的轉換與市場動態
**間接治療比較與藥物轉換**：
一項由 Plotkin 等人於 2026 年發表於《Diabetes, Obesity and Metabolism》的間接治療比較研究顯示，口服 semaglutide 25 mg 與皮下注射 semaglutide 2.4 mg 在減重療效上具備高度可比性。美國 FDA 核准的處方標籤中已包含兩者相互轉換的指導方針。
* **臨床轉換建議**：講者提醒，若患者在轉換過程中出現腸胃道耐受性問題，建議可先降低一個劑量階梯，待耐受後再逐步滴定向上，而非假設所有患者都能無縫順利轉換。
**市場接受度與採購速度**：
口服 semaglutide（Wegovy 錠劑）於 2026 年 1 月在美國上市。講者引用新聞與商業市場分析稱，上市前幾個月有超過 600,000 名患者啟動治療、累積處方突破 300 萬張，且 **76% 的使用者為首次接觸 GLP-1 療法者**。這些是簡報所引用的早期市場估計，顯示口服選項需求訊號，但不是經同儕審查的療效、遵從性或可及性因果證據。
**臨床定位**：
* **優勢**：與針劑共享相同的 semaglutide 分子，具備明確的心血管獲益實證；提供不想使用針劑患者首個口服 GLP-1 選擇。
* **局限**：嚴格的清晨空腹給藥限制；高 API 製造量可能限制全球產能與供應量。
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### 非胜肽類小分子 GLP-1 受體促效劑：Orforglipron
講者指出，多倫多學者 Dan Drucker 曾協助辨識並描述 GLP-1 受體；早期藥物研發主要集中於模仿內源性 GLP-1 的胜肽同源物（如 semaglutide）。科學家後續進一步成功研發出能直接結合 GLP-1 受體並啟動下游訊號傳遞的**非胜肽類小分子化合物**。
orforglipron 即為一種每日一次口服的非胜肽小分子 GLP-1 受體促效劑：
* **受體偏向性與化學結構**：orforglipron 為偏向性部分促效劑（partial agonist），相較於 β-arrestin 招募，更偏向於環腺苷酸（cAMP）的活化。
* **肝臟安全性監測**：過去曾有兩款小分子 GLP-1 促效劑（lotiglipron 與 danuglipron）因臨床試驗中觀察到肝臟酵素異常上升而終止研發。Orforglipron 的化學骨架不同，開發上希望避開前述問題；不能僅由結構差異推論已排除肝臟或其他脫靶風險，仍需上市後監測。
* **全身分布特點**：小分子化合物與大分子胜肽不同，會在全身各組織器官廣泛分布，因此臨床研發上需特別密切監測脫靶效應（off-target effects）及藥物交互作用（DDI）。
* **無給藥限制**：orforglipron 可隨時服用，**不受食物、飲水或服藥時間限制**，極大地提高了方便性。
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### ATTAIN-1 試驗與 Orforglipron 的臨床數據
ATTAIN-1 為 orforglipron 用於成人肥胖或過重患者的第 3 期臨床試驗，研究成果發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM, Wharton et al., 2025）。
Slides 延伸補充：ATTAIN-1 共隨機分配 3,127 名患者。投影片第 33 頁的欄位 OCR 順序不清；對照原始試驗報告後，正確分組為 orforglipron 6 mg（n=723）、12 mg（n=725）、36 mg（n=730）與安慰劑（n=949）。全體基線平均體重為 103.2 kg、平均腰圍 112.4 cm、平均 BMI 為 37.0 kg/m²。
臨床閱讀時必須區分研究發表劑量與上市處方強度：上述 6、12、36 mg 是 ATTAIN-1 論文中的劑量標示；2026 年美國核准商品 Foundayo 的標籤列出 0.8、2.5、5.5、9、14.5、17.2 mg 錠劑，起始 0.8 mg、每一階段至少維持 30 天，最高 17.2 mg 每日一次。
**試驗亮點：納入輕度過重族群**：
ATTAIN-1 試驗特別納入了約 **9%–10% BMI 介於 27 至 <30 kg/m² 且伴隨體重相關合併症**的患者。講者指出，過往絕大多數肥胖臨床試驗僅包含 1%–2% 的此類患者，然而社會中有數以百萬計的群體處於此 BMI 區間且合併高血壓或預備糖尿病，非常需要醫療介入。
**療效與安全性數據**：
* **減重療效（第 72 週）**：在效力估算計法（efficacy estimand）下，orforglipron 36 mg 每日一次組於第 72 週達到 **12.4% 的平均體重減輕**（安慰劑組為 -0.9%，估計治療差異為 -11.5%，p<0.001）。在治療方案估算計法（treatment regimen estimand）下，36 mg 組體重減輕為 **11.2%**（安慰劑組為 -2.1%）。
Slides 延伸補充：根據投影片第 36 頁，12 mg 組在 efficacy estimand 下體重減輕 9.3%（treatment regimen 8.4%）；6 mg 組在 efficacy estimand 下體重減輕 7.5%（treatment regimen 6.9%）。
* **減重幅度的臨床意義**：雖然 12.4% 的減重幅度低於某些強效針劑，但許多患者仍達到 >10% 減重。講者認為，部分基層、心臟科或腸胃科醫師可能較願意使用減重幅度相對溫和的口服選項；這是臨床定位觀點，不代表 12% 對所有患者都是「理想」或比較安全的固定目標。
* **不良反應分析**：在 ATTAIN-1 的 36 mg 試驗組中，最常見的不良事件為腸胃道反應：**噁心 33.7%**、**嘔吐 24.0%**、**便祕 20.7%**、**腹瀉 18.4%**、**消化不良 11.6%**。講者認為此型態在熟悉範圍內，但這是新小分子，仍須監測肝臟與其他脫靶安全訊號。
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### Orforglipron 的藥物交互作用與特定族群考量
由於 orforglipron 為小分子化合物，其代謝途徑涉及細胞色素 P450 3A（CYP3A4）及有機陰離子運輸多肽 1B（OATP1B），臨床使用時須特別注意藥物交互作用（DDI）：
| 臨床情境 / 併用藥物 | orforglipron 臨床建議與限制 |
| :--- | :--- |
| **強效 CYP3A4 誘導劑** | **避免併用**。 |
| **強效 CYP3A4 抑制劑** | 併用時 Foundayo 最高 **9 mg 每日一次**；若該強效 CYP3A4 抑制劑同時抑制 OATP1B，則避免併用。 |
| **中效 CYP3A4 誘導劑** | 需進行臨床密切監測。 |
| **simvastatin 併用** | 現行 FDA 標籤要求 simvastatin **每日劑量不得超過 20 mg**；標籤中的交互作用研究顯示其活性代謝物 simvastatin acid 暴露量約增加 2–2.5 倍，不能以未獲來源支持的「增加 33%」概括。 |
| **levothyroxine 併用** | 投影片未列出 orforglipron 的特定交互作用；口服 semaglutide 會延緩胃排空並可能影響口服藥吸收，窄治療窗或需監測藥物應考慮加強臨床／實驗室監測。 |
| **口服避孕藥（Oral contraceptives）** | 開始使用 orforglipron 後及**每次劑量滴定向上後的 30 天內**，建議改用非口服避孕方式或加用屏障避孕法（barrier method）。 |
| **嚴重肝功能不全（Severe hepatic impairment）** | **不建議使用**。 |
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### 總結與口服抗肥胖藥物的臨床定位
1. **改善全球可及性的機會**：講者指出針劑型抗肥胖藥物昂貴且有物流挑戰；口服藥物可能較易生產、運輸與儲存，因此有機會擴大選擇，但實際可及性仍取決於價格、給付、產能與醫療體系。
2. **提供多樣化臨床選擇**：
* **口服 semaglutide**：適合偏好已證實具備心血管護網實證分子的患者，但需配合嚴格的清晨空腹服藥規範。
* **orforglipron（Foundayo）**：首個在美國核准用於體重管理的非胜肽小分子 GLP-1 促效劑，可隨餐或空腹服用。ATTAIN-1 的 36 mg 試驗組平均減重約 12%，但處方時應依現行 FDA 標籤的 0.8–17.2 mg 劑量階梯、禁忌與交互作用，而非沿用試驗劑量。
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### 現場問答
#### Q1：未被吸收的口服 Semaglutide 排入環境對生態（如水生生物）有何影響？
* **提問者**（Lynne Levitsky 醫師，麻省總醫院）：口服 semaglutide 有高達 99% 未被吸收而排出體外。如果廣泛使用，這些殘留藥物排入水體後，是否會影響湖泊中的魚類（如蘇必略湖的湖紅點鮭）？
* **Sean Wharton 醫師**：講者坦言不知道答案；他推測 semaglutide 作為胜肽在體外可能較快降解，因此個人直覺認為風險不高，但明確表示這只是印象而非環境監測證據，仍值得研究。
#### Q2：接受過胃繞道或縮胃等減重手術的患者，是否適合使用口服 Semaglutide？
* **座長**：對於接受過減重手術（bariatric surgery）的患者，口服 semaglutide 的吸收狀況如何？減重手術史是否會影響您選擇口服或針劑？
* **Sean Wharton 醫師**：講者表示沒有看過直接研究，推測減重手術後口服 semaglutide 的低生物利用率可能更不可靠。因此，**這是講者基於藥物吸收原理的個人作法：通常不把口服 semaglutide 作為首選，而較偏好針劑；若患者強烈偏好口服，才考慮個別試用。**
#### Q3：未來口服藥物上市是否能有效降低抗肥胖藥物的整體價格？
* **提問者**（Jason Wu 醫師，美國國家衛生院）：在美國市場，通常需要等到第三或第四個同類藥物上市或原廠藥專利過期推出通用名藥（generic）後，藥價才會大幅下降。依據目前看到的產品線，藥價何時能顯著降低？
* **Sean Wharton 醫師**：講者認為促使藥價下降的力量不會只來自藥廠競爭，也包括複合調製、患者不滿、倡議與公共壓力。他引用口服 semaglutide 初期部分劑量約每月 149 美元的價格，主張藥廠或可透過較低單價與較大使用量取得回報並改善可及性；這是講者的市場與政策觀點，不是價格必然下降的預測。
#### Q4：臨床上能否將針劑（如 Semaglutide 或 Tirzepatide）與口服 GLP-1 藥物聯合使用？
* **座長**：線上提問詢問，是否可以將皮下注射 semaglutide 或 tirzepatide 與口服小分子促效劑聯合使用？
* **Sean Wharton 醫師**：目前**沒有臨床試驗數據支持此類聯合療法**。從藥理學角度來看，兩者均作用於 GLP-1 受體，併用沒有明確科學依據；雖然 tirzepatide 另有 GIP 受體促效作用，講者仍表示現階段不知道此組合是否有價值。現行 Wegovy 與 Foundayo FDA 標籤也都不建議與另一種 GLP-1 受體促效劑併用。
#### Q5：對於同時服用 Levothyroxine 的患者，如何給予服藥指導？
* **座長**：如果患者同時在服用左旋甲狀腺素（levothyroxine）與口服 semaglutide，臨床上應如何衛教？
* **Sean Wharton 醫師**：講者在臨床上會盡量避免此組合，較偏好針劑 GLP-1 RA。若患者仍使用口服 semaglutide，他的個人作法是**把 levothyroxine 移至夜間空腹服用，口服 semaglutide 留在清晨空腹服用**；這是現場經驗分享，仍應配合甲狀腺功能與臨床反應監測，不能寫成普遍保證安全的唯一標準。
#### Q6：如何區分 GLP-1 療法的反應者與非反應者？精準醫療的作用為何？
* **座長**：臨床上如何區分 GLP-1 受體促效劑的反應者（responders）與非反應者（nonresponders）？
* **Sean Wharton 醫師**：臨床試驗瀑布圖顯示少數接受治療者仍未減重；研究中可用藥物濃度確認暴露，因此非反應不一定只是未服藥。講者認為基因體學與精準醫療未來可能協助辨識反應差異，並建議對某一藥物真正無反應者考慮換用不同藥物，而不是無止境增加同一藥物劑量。至於雙重／三重促效是否必然縮小非反應者比例、以及最佳換藥策略，仍待比較研究。