# 次世代注射型腸促胰島素療法：雙重與三重促效劑（Next-Generation Injectable Incretin-Based Therapies: Dual and Triple Agonists）

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY18 — Future Therapies for Obesity: From Oral GLP-1s to Triple Agonists and New Targets
- **短講：** SY18-03 — Next-Generation Injectable Incretin-Based Therapies: Dual and Triple Agonists
- **講者：** David D'Alessio, MD

## 整理稿

### 腸促胰島素療法的演進：從單一 GLP-1 至次世代雙重與三重受體促效劑

演講者 **David D'Alessio 醫師**在開場時回顧，類血高血糖素胜肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）最初被發現時，醫界僅將其視為腸促胰島素（incretin）與促進胰島素分泌劑（insulin secretagogue）。當時的邏輯很直接：GLP-1 作用於胰臟 beta 細胞並刺激胰島素分泌，藥物開發也因此先朝第二型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）治療前進。

翻轉整個領域的關鍵轉折點，是 Michael Nauck 醫師於 1993 年發表的經典研究。該研究給予二型糖尿病受試者靜脈持續輸注原生 GLP-1（native GLP-1 [7-36 amide]），在短短 4 小時內，患者的血糖從平均 220 mg/dL 完全降至 90 mg/dL 的正常範圍。這項突破性實驗讓科學界意識到 GLP-1 絕非僅是普通的腸道激素，而是具備強大代謝調控潛力的臨床藥物標的，進而正式開啟了 GLP-1 臨床應用的研發浪潮。

隨後 Exendin-4（exenatide）被發現，研究人員陸續解析其受體機制。在原生胜肽易被快速降解的限制下，第一代 GLP-1 受體促效劑（GLP-1 receptor agonist, GLP-1RA）於 GLP-1 發現後約 15 年問世。第一代藥物能帶來約 1% 的糖化血色素（glycated hemoglobin, HbA1c）降幅，以及 2 至 4 kg 的體重減輕。在當時，胰島素、磺醯尿素類（sulfonylureas, SU）或噻唑烷二酮類（thiazolidinediones, TZDs）常伴隨增重；講者以患者抱怨「增加 8 磅」為例，說明能有一款不增加體重、甚至帶來輕微減重的糖尿病藥物，已是極大的臨床進展。

真正徹底改變整個肥胖與糖尿病治療思維的是 Semaglutide。從第一代發展至第二代的過程極具啟發性：透過精密的醫藥化學設計延長藥物動力學（pharmacokinetics, PK）半衰期，搭配臨床試驗中更積極的高劑量探索，Semaglutide 展現出前所未有的療效——在非糖尿病的肥胖受試者中達到平均 15% 的體重減輕，在二型糖尿病患者中亦達到 12% 的減重效果。在此之前，市場上現有的減重藥物在扣除安慰劑效應後的減重幅度幾乎無法突破 5%，臨床醫師與患者普遍感到挫折，而 Semaglutide 的問世完全改寫了這項困境。

<u>Slides 延伸補充：根據 STEP 系列臨床試驗數據（Semaglutide 2.4 mg 每週一次）：
- **STEP 1**（非 T2D，n=1961）：68 週體重變化為 **-16.9%**（安慰劑 -2.4%）；
- **STEP 2**（T2D，n=1210）：68 週體重變化為 **-10.6%**（安慰劑 -3.1%）；
- **STEP 3**（非 T2D 搭配密集行為治療 IBT，n=611）：68 週體重變化為 **-17.6%**（安慰劑 -5.0%）；
- **STEP 4**：902 人在 20 週 run-in 達目標劑量，至第 68 週的整段體重變化為 **-18.2%**；其後隨機分派的 803 人中，第 20 至 68 週持續 Semaglutide 者再變化 **-8.8%**，改用安慰劑者則回升 **+6.5%**。</u>

Semaglutide 的成功同時吸引了過去專注於瘦素（leptin）研究的神經科學家加入 GLP-1 領域。研究顯示，GLP-1 受體廣泛分布於中樞神經系統（central nervous system, CNS），特別集中於下視丘（hypothalamus）與後腦（hindbrain）。關鍵在於，這些受體多部位於**周圍腦室器官（circumventricular organs, CVO）**——即腦血屏障（blood–brain barrier, BBB）具有窗孔（fenestrated）構造的區域，循環中的大分子藥物與激素得以在此與神經元直接交互作用。

在大鼠腦部切片的螢光標記研究中，給予螢光標記的 Liraglutide 後，可見藥物集中於腦下垂體上方的**正中隆起（median eminence, ME）**與後腦的**最後區（area postrema, AP）**。講者表示，目前一般看法是這些 GLP-1 類藥物未必需要廣泛穿越腦血屏障，而可在 CVO 與可接觸循環訊號的神經結構發揮作用。他以「站在門廊、隔著窗戶喊話，卻沒有真正進屋的鄰居」比喻這種方式；這仍是持續研究中的機制，而不是已證明可避免所有中樞不良作用的結論。

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### 雙重受體促效劑的興起：Tirzepatide 的藥理設計與 SURPASS-CVOT 長期實證

在 Semaglutide 奠定減重基礎的同時，雙重與多重受體促效劑的研發亦在背景中平行推進。早在 1990 年代，科學界即發現原生激素如 oxyntomodulin 能同時活化血高血糖素受體（glucagon receptor, GCGR）與 GLP-1 受體（GLP-1R）。知名胜肽化學家 Richard DiMarchi 博士在印第安納大學與禮來公司（Eli Lilly）任職期間，最初試圖透過修改胺基酸序列開發水溶性血高血糖素以治療低血糖，過程中意外合成了能兼具 GCGR 與 GLP-1R 雙重活性的分子。他與生理學家 Matthias Tschöp 博士合作，在動物實驗中證實該類分子能同時改善血糖與大幅降低體重。

這項發現開啟了「迭代化學精煉（iterative chemical refinement）」的藥物設計時代——透過不斷置換胜肽鏈上的胺基酸殘基，精確調控對不同受體的親和力與活性比例。禮來團隊在此基礎上進一步針對葡萄糖依賴性促胰島素胜肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）序列進行工程改造，成功研發出對 GLP-1 受體具高活性、對 GIP 受體具 100% 原生親和力的雙重促效劑——**Tirzepatide**。

<u>Slides 延伸補充：Tirzepatide 的分子結構基於原生 GIP 序列進行化學修飾，並接上 C20 二酸脂肪鏈（C20 diacid acyl chain via Glu-(AEA)2 linker）以促進白蛋白（albumin）結合，使藥物可每週注射一次。在體外體內實驗中：
- 在野生型（WT）小鼠、*Glp1r* 基因剔除小鼠或 *Gipr* 基因剔除小鼠中，Tirzepatide 均能展現相應受體依賴的血糖降幅與體重抑制；
- 在人類胰島細胞實驗中，即使使用 GLP-1 受體拮抗劑（如 exendin(9-39)），Tirzepatide 仍能透過 GIP 受體途徑有效刺激葡萄糖刺激之胰島素分泌（glucose-stimulated insulin secretion, GSIS），證實其具備功能性雙重受體促效作用。</u>

在臨床療效方面，Tirzepatide 展現出顯著的減重效果。講者以非糖尿病肥胖患者平均約 **20%** 的體重減輕說明其效力，並指出在直接比較中其平均減重略高於 Semaglutide；不同試驗與族群仍不可直接橫向換算。

最新完成的 **SURPASS-CVOT** 臨床試驗，提供了 Tirzepatide 長期使用（追蹤長達 4 年，為目前 Tirzepatide 追蹤時間最長的試驗）的完整數據。該試驗以每週一次的 GLP-1 促效劑 **Dulaglutide** 作為積極對照組（active comparator），受試族群為極具臨床代表性的高風險患者：平均年齡 60 多歲、糖尿病病史長達 15 年且已確立合併心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD）的二型糖尿病患者。

試驗結果顯示，Tirzepatide 的平均體重曲線下降約 **12%**，Dulaglutide 約 **5%**，且效果在持續用藥者中維持平台。講者口述以「5 與 12 pounds」描述兩組差距，但投影片縱軸明確是相對基線體重百分比，因此本文依圖表保留為約 5% 與 12%，不把兩種單位混用。第 52 週與 156 週的投影片顯示，Tirzepatide 組達到至少 10% 減重者分別約 **60%** 與 **62%**，均明顯高於 Dulaglutide 組。

在藥物負擔方面，講者於 Q&A 補充：Tirzepatide 組的胰島素與其他降血糖藥使用下降；Dulaglutide 組則增加胰島素與 SGLT2 inhibitor 使用。這項分析仍有論文審查中，不能把用藥差異先解讀為心血管結果的確定原因。

SURPASS-CVOT 的 Waterfall plots（瀑布圖）進一步揭示了個體間極大的療效差異（inter-individual variation）。無論在 HbA1c 降幅或體重減幅上，均可觀察到少數患者幾乎完全沒有反應，甚至體重微幅增加。講者指出，這種瀑布圖的分布型態與胃繞道手術（gastric bypass surgery）後的個體差異如出一轍。

個體對腸促胰島素反應的巨大差異，部分可能源於遵醫囑性與行為因子，也可能涉及受體或細胞內訊息傳遞的個體差異。在正常糖耐受族群中，測量個體對 GLP-1 的 beta-cell sensitivity，反應差異可高達 6 倍。講者以 TSH、PTH 與 ACTH 受體為類比，提出受體或訊息傳遞變異可能參與其中；但現有資料並不能證明每一位患者的反應差異都由遺傳因素決定。

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### 三重受體與雙重受體促效劑：血高血糖素（Glucagon）作用的重新審視

既然雙重受體促效劑（GIP/GLP-1）表現卓著，為何還要引入第三重機制——血高血糖素受體（GCGR）促效作用？

傳統觀念常將血高血糖素視為單純升高血糖的升糖激素（counterregulatory hormone），但講者強調這是一種誤解。血高血糖素實質上是一種重要的**餐後激素（prandial hormone）**。雖然靜脈注射純葡萄糖會抑制血高血糖素分泌，但當攝取包含蛋白質的日常餐食時，門脈血高血糖素濃度會上升約 5 倍。每次進食時，胰島素與血高血糖素會同步分泌至門脈系統。血高血糖素不僅能透過 GCGR 與 GLP-1R 共同刺激胰島素分泌，還能在肝臟端促進脂質氧化、改善蛋白代謝並增加能量消耗（energy expenditure）。因此，在腸促胰島素基礎上加入適度的血高血糖素活化，具備極強的生理學合理性。

目前備受矚目的新一代多重受體促效劑包括：

#### 1. Retatrutide (GIPR / GLP-1R / GCGR 三重受體促效劑)
在 ADA 剛公布的 Phase 3 **TRANSCEND-T2D-1** 試驗中，Retatrutide 最高劑量 **12 mg** 用於二型糖尿病患者，展現最高約 **2.0% 的 HbA1c 降幅**與 **16.8% 的體重減幅**。投影片並列的非糖尿病肥胖 **TRIUMPH-1** 80 週資料顯示最高約 **28.3%** 平均體重下降；講者提醒，糖尿病族群使用這類藥物的平均減重通常較非糖尿病族群少約四分之一，這也凸顯跨試驗比較必須謹慎。

#### 2. Survodutide (GLP-1R / GCGR 雙重受體促效劑)
肝細胞（hepatocytes）表面沒有可確認的 GLP-1 受體，但 GCGR 是肝細胞高度表達的 G 蛋白質偶聯受體（GPCR）。因此，Survodutide 開發者希望藉 GCGR 促效直接影響肝臟脂質代謝。在講者展示的 48 週資料中：
- **SYNCHRONIZE-MASLD**：**84%** 達到肝脂肪減少至少 30%，**61%** 達到肝脂肪正常化，各劑量最高平均體重下降 **12.2%**；
- **SYNCHRONIZE-1 MRI substudy**：肝脂肪減少 **63%**、內臟脂肪減少 **34%**，平均瘦體組織減少約 **1%**。

這些資料支持：在多重促效劑的整體藥理作用下，GCGR 促效並未使非糖尿病受試者出現臨床高血糖，且在二型糖尿病族群仍可伴隨 HbA1c 下降。Survodutide 的肝脂肪與纖維化訊號值得進一步研究，但現階段不應把早期影像或組織結果直接表述為已證實的肝臟修復。

<u>臨床解讀重點：多重促效劑是完整分子，人體內很難把觀察到的減重、降糖或肝臟效果精確分配給 GLP-1R、GIPR 或 GCGR 的單一成分；投影片所列的受體生理作用是機制框架，不是各臨床終點的因果分解。</u>

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### 藥效學修飾與長效（每月一次）注射劑型

改善藥效學與延長藥物半衰期是新藥開發的另一核心戰場。現今技術嘗試透過不同的胜肽工程，拉長藥物在循環中的滯留時間，目標將給藥頻率由「每週一次」推向「每月一次（once-monthly）」。

#### 1. Berobenatide (HALO® 技術平台)
傳統 Semaglutide 係透過側鏈脂肪酸與血清蛋白（albumin）結合以延長半衰期，但藥物必須先從血清蛋白上解離（off-rate）才能結合併活化 GLP-1 受體。Berobenatide 採用長鏈連接子（extended linker）技術，拉開血清蛋白結合區與胜肽活性中心之間的空間。這種設計實現了**同時結合血清蛋白與受體（simultaneous binding）**——藥物無需從血清蛋白解離，即可像「得來速（drive-through）」一樣在隨血流通過受體時直接觸發訊號傳遞。
- **VESPER-3 試驗** 初步數據顯示，每月一次給藥 4.8 mg，在短時間內即可取得 **12.3%** 的安慰劑校正後減重效果；
- 潛在優勢：更平緩的血中濃度峰谷比（peak-to-trough ratio）可能改善耐受性與用藥依順性（adherence），但這仍是研發假說，不能由早期減重資料直接證實。

#### 2. MBX 前驅藥物平台 (Prodrug Platform)
由 Richard DiMarchi 參與開發的前驅藥物技術，利用化學保護帽（masking cap）暫時遮蔽胜肽的活化位點並結合血清蛋白。隨著保護帽在體內以受控速率逐漸脫落，活性胜肽才緩慢釋放並結合受體；投影片標示失活的保護帽最後由尿液排除，但尚不能由此推論人體長期安全性。
- **MBX 4291**：每月一次的 GIP/GLP-1 雙重受體促效前驅藥物；
- **MBX 5764**：每月一次的四重促效劑，整合 GLP-1、GIP、Glucagon 以及**雙重澱粉素／降鈣素受體促效劑（dual amylin/calcitonin receptor agonist, DACRA）**。

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### 前沿藥物設計與體組成探討

#### 五重受體促效劑與「特洛伊木馬」標靶遞送策略
2026 年發表於 *Nature* 期刊的研究（Liskiewicz, DiMarchi, Tschöp, Müller 等人）提出了極具創意的**五重促效劑（quintuple agonist）**概念。研究團隊將針對 **PPAR-α/γ/δ** 的三重促效劑作為「藥物載荷（payload）」，與類似 Tirzepatide 的 **GLP-1R/GIPR** 雙重促效劑進行共價連結。

其運作邏輯如同「特洛伊木馬（Trojan horse）」：此設計利用 GLP-1R 與 GIPR 作為導向標的，讓分子優先進入具有相關受體的代謝組織，再由內體途徑釋放 PPAR 載荷，希望在保留代謝效益的同時降低傳統全身性 PPAR 促效所見的水腫、貧血與心臟肥大等風險。這是小鼠研究中的組織選擇性策略，尚不是人體安全性證明。

<u>Slides 延伸補充：根據 *Nature* (2026) 論文與投影片呈現之多組織標靶機制：
- **腦部 (Brain)**：GLP-1R/GIPR 引導下活化 PPAR，增加飽足感並抑制進食，大幅增強減重效果；
- **胰臟 (Pancreas)**：促進胰島素分泌、保護 beta 細胞功能與質量；
- **肝臟 (Liver)**：PPAR-α/γ/δ 活化促進脂肪酸氧化、抑制脂肪生成，顯著改善肝臟脂肪堆積（steatosis）；
- **脂肪組織 (Adipose)**：促進健康型脂質生成（adipogenesis）、增加胰島素敏感度並降低炎症反應；
- **骨骼肌 (Skeletal Muscle)**：促進脂質氧化與葡萄糖攝取，提升肌肉耐力；
- **毒性訊號**：投影片顯示非標的組織暴露下降，並在小鼠中減少經典 PPAR 毒性訊號、改善多項代謝指標；這不等同於完全消除毒性，也不能外推為人類已具安全性或臨床療效。</u>

<u>Slides 延伸補充：2024 年 Nelson 等人於 *Int J Obes* 整理之肥胖新藥管線地圖（Pipeline landscape）：
- **單受體口服/注射 GLP-1**：Orforglipron, Danuglipron, Semaglutide 50 mg (oral), Semaglutide 7.2 mg (injectable) 等；
- **GLP-1 + Amylin 雙促效劑**：CagriSema (Cagrilintide + Semaglutide), Oral Amycretin 等；
- **GLP-1 + GIP 促效劑**：CT-388, VK2735 等；
- **GLP-1R 促效 + GIPR 拮抗**：MariTide (AMG 133)；
- **GLP-1 + Glucagon 雙促效劑**：Survodutide, Efinopegdutide, Pemvidutide (ALT-801) 等；
- **三重促效劑 (GLP-1/GIP/Glucagon)**：Retatrutide, HM15211 等。</u>

#### 減重藥物對體組成（Body Composition）的影響
針對大眾對減重藥物導致肌肉/瘦肉組織（lean mass）流失的疑慮，講者引述 STEP 1（Semaglutide）與 SURMOUNT-1（Tirzepatide）的體組成分析數據：
- 在腸促胰島素藥物帶來的體重減輕中，平均 **70% 至 80% 為脂肪組織（fat mass）**，僅 **20% 至 30% 為瘦肉組織（lean mass）**；
- 講者強調，**這一瘦肉與脂肪流失的平均模式，與熱量限制飲食（lifestyle intervention）或減重手術（bariatric surgery）所見模式相近**；個別患者仍可能落在分布兩端。

平均數據固然令人安心，但個體分布的兩端仍需關注。目前醫界對體組成調控的生理機制瞭解仍有不足。更重要的是，必須結合患者自我報告結果（patient-reported outcomes, PROs）與實際身體功能數據（functional data）。講者表示，相關 PRO 分析顯示較多減重與較佳功能相關；本場未提供完整量表與效果量，因此不宜把這項口述概括為所有患者的日常功能或生活品質均顯著改善。

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### 臨床數據解讀準則與現行醫療實踐的挑戰

針對未來持續湧現的多重受體促效劑研究，講者提出了五大臨床批判性思考審視準則（Caveat Emptor）：

1. **若你瞭解了一款 GLP-1RA，你僅僅只瞭解了「那一款」藥物**  
   切勿將所有同類藥物混為一談。不同分子與受體結合的模式、偏向性訊號傳遞（biased agonism，如 G 蛋白質 vs. β-arrestin 途徑）以及受體內吞降解速率截然不同（例如 Semaglutide 高度依賴 β-arrestin 傳遞訊號）。每一款新藥都必須視為全新個體獨立評估。
2. **對臨床效果的「歸因論述」保持審慎懷疑**  
   當廠商宣稱「某個療效必然來自 Glucagon」或「來自 GIP」時應保持懷疑。在活體（*in vivo*）條件下，由於這些長效分子的半衰期極長（需 5 週才達穩定血藥濃度），極難透過給予單一拮抗劑進行實驗分流，臨床上無法精準拆解單一受體機制的獨立貢獻。
3. **副作用評估工具相對粗糙與不精準**  
   多數臨床試驗採用的不良事件量表過於簡略，導致幾乎所有論文結論都寫著「腸胃道副作用與已知 GLP-1 類藥物相當」。若有藥廠聲稱其試驗證明副作用顯著低於同類藥物，需謹慎解讀。
4. **切忌進行跨試驗（Cross-trial）直接橫向比較**  
   不同試驗的受試者基礎特性差異巨大。例如 SURPASS-CVOT 的受試者是病情沉重、病程長的血管疾病患者，其減重百分比自然無法與健康肥胖受試者試驗直接比較（如 21% vs 19% 的細微差異並無直接可比性）。
5. **現實臨床實踐（Real-world Practice）的困境**  
   無論 *NEJM* 發表的證據多麼完美，臨床醫師在開藥時仍受到處方集（formularies）、藥利管理機構（PBMs）與事前審查（prior authorization）的嚴格限制。患者常因保險給付問題無法取得最佳藥物；另一方面，患者受社群媒體或鄰居影響產生的強烈偏見，亦常干擾醫療決策。

講者結語表示，目前肥胖治療面臨的最大瓶頸絕非缺乏優異的臨床試驗數據，而是**藥物可及性（access）**問題。醫療體系尚無法將這些強大的科學突破轉化為彎曲公眾健康疾病曲線的實質影響力。

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### 現場問答

#### Q1：關於 MariTide（GLP-1 受體促效劑結合 GIP 受體拮抗劑）與 Tirzepatide（GIP/GLP-1 雙重促效劑）在機制上的矛盾，講者如何看待？

**Julio Ayala 醫師 (Vanderbilt University):** 您提到不同化合物與受體交互作用具獨特性。MariTide 將 GLP-1R 促效作用與 GIPR 拮抗作用結合，卻能取得與「GIP/GLP-1 雙促效」非常相似的減重效果。您認為背後的生物學機制為何？

**David D'Alessio 醫師:** 這兩類化合物很可能作用於不同系統與細胞族群。講者推測 Tirzepatide 的 GIP 促效可能涉及能獨立發揮作用的 GIP 反應細胞；MariTide 的 GLP-1R 促效與 GIPR 拮抗則可能需要 GLP-1 與 GIP 系統彼此協作，但他明確表示目前不知道真正差異。

此外，分子大小與組織穿透力也可能是線索：MariTide 是大型抗體—胜肽共軛物，在後腦最後區（area postrema, AP）周圍窗孔血管的穿透可能與較小的胜肽不同。近期 Timo Müller 與 Reimann 團隊的研究開始提供線索，但先前 *Diabetes* 期刊邀請 Lilly 與 Amgen 科學家進行的對辯仍未得到定論。

#### Q2：SURPASS-CVOT 試驗中，SGLT2 抑制劑（SGLT2i）的使用率增加是否成為干擾因子？

**座長自線上 App 提問:** SURPASS-CVOT 試驗執行期間，受試者合併使用 SGLT2i 的比例有所上升，這是否被評估為臨床終點的干擾因子？

**David D'Alessio 醫師:** 這是一個非常敏銳的觀察。SURPASS-CVOT 於 2020 年開始招募，當時 SGLT2i 的臨床滲透率持續攀升。我們原本預測試驗期間 SGLT2i 使用率會達到 30%。最終在 Dulaglutide 對照組中，SGLT2i 的使用率確實攀升至 40%；但在 Tirzepatide 組中，SGLT2i 的新增使用率明顯較低。研究團隊目前正在進行詳細分析，評估這是否對心血管終點產生影響。

值得注意的是，Tirzepatide 組患者的**整體醫療負擔（burden of care）顯著下降**——患者停用或減少了胰島素劑量，其他降血糖藥物的使用量亦大幅減少；反觀 Dulaglutide 組，患者為了達到血糖標的，必須不斷增加胰島素劑量與加用 SGLT2i。研究團隊目前有一篇論文正在審稿中，專門探討強效與中效 GLP-1RA 在降低患者整體藥物負擔上的巨大差異。

#### Q3：如何看待黑市/灰色市場上自行流傳與使用未核准胜肽（如 Retatrutide）的現象？

**David Moore 教授 (University of California, Berkeley):** 在舊金山及許多城市，已有不少民眾透過黑市或灰色市場自行取得 Retatrutide 等未上市胜肽。您對這種在缺乏醫療監督下大量濫用胜肽的現象有何看法？

**David D'Alessio 醫師:** 這反映出一個更龐大的臨床現象：患者走進診所時，對於自己「想要什麼治療」已經有了極其強烈的預設想法。有些患者甚至只把醫師當成「開立處方的途徑」，而非疾病診療的專家。

在健美圈（bodybuilders），這種現象已存在多年。這些健身者對各類化學結構瞭如指掌，會自行在網絡尋找所謂的「中國胜肽（Chinese peptides）」，在增肌（bulk）後利用 Retatrutide（他們暱稱為 "Reta"）進行極限減脂（cut）。

隨著藥物短缺期間客製化調劑（compounding）擴張，大眾對這些強效胜肽的需求與醫療體系外的取得都增加。講者並提到美國政治人物支持放寬胜肽取得限制，認為這類使用可能持續擴大；這是他對政策與市場趨勢的判斷，並非對未核准產品安全性或使用方式的背書。

#### Q4：對於已達到顯著減重且代謝恢復健康的患者，是否有停藥（Off-ramp）指引？

**Martin Graeber 醫師 (Albert Einstein College of Medicine):** 藥廠通常缺乏動力去研究患者如何安全停藥。對於已經成功減重且代謝完全健康的患者，目前有什麼研究在探討如何建立退場機制（off-ramp）？

**David D'Alessio 醫師:** 許多藥廠其實正在積極探索減重維持（weight maintenance）的輔助方案，尋求是否有其他藥物或處置能協助患者在停用強效促效劑後維持體重，但目前多數仍處於概念討論階段。

肥胖治療的終點（end game）究竟為何？是否必須終身服藥？在二型糖尿病中，可依 HbA1c、體重、末端器官風險與共病來設定目標；但對於主要為減重而接受治療的個體，目前尚缺乏明確終點。講者判斷現有腸促胰島素藥物的效果具有劑量依賴性，且需要持續用藥才能維持；對停藥後體重維持的最佳方式，多數構想仍停留在腦力激盪，科學的「退場機制（off-ramp）」仍是未解問題。