# 內皮細胞鹽皮質激素受體在腦血管疾病與失智症發展中的角色

- **會議／場次：** ENDO 2026；SY24 — Beyond Blood Pressure: Diverse Roles of the Mineralocorticoid Receptor
- **短講：** SY24-01 — The Role of Endothelial Mineralocorticoid Receptors in Cerebrovascular Disease and Dementia Development
- **講者：** Anne M. Dorrance, PhD

## 整理稿

### 核心命題：高血壓之外的腦血管 MR 效應

主持人以鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor, **MR**）研究史開場：MR 過去常被視為腎臟受體，另一方面也曾被稱為腦與其他組織中的高親和力 corticosteroid receptor。Anne M. Dorrance 博士長期研究血管 MR，這場演講的核心命題是：**在高血壓動物模型中，MR 活化會促進腦血管功能不全與認知障礙，而血管內皮細胞可能是重要的作用位置。**

本段完整影像掃描所保留的畫面是議程、揭露、空白轉場、正式題名與場次轉場，沒有可供獨立核對的科學內容投影片；因此以下實驗結果與數字以校訂後逐字稿為依據，不額外推衍圖表內容。

### VCID、腦小血管病與高血壓

失智症是涵蓋多種認知功能障礙的總稱；當記憶與其他能力下降到影響日常生活時，便進入臨床失智範疇。講者聚焦於**血管因素導致的認知障礙與失智症（vascular contributions to cognitive impairment and dementia, VCID）**。VCID 可獨立約占失智症病例的 **20%–30%**，也會加重其他失智症；講者指出，阿茲海默症患者的死後腦部檢查約有 **50%** 同時存在腦血管病變。

慢性血管性認知障礙常以**腦小血管病（cerebral small vessel disease）**呈現。重要變化包括血腦障壁功能受損、腦血管肌原性張力增加，以及內皮依賴性舒張下降。這些變化共同限制腦血流調節，尤其會破壞**神經血管偶聯（neurovascular coupling, NVC）**，也就是神經元活動增加時，局部血流能否即時配合上升。

高血壓不只是單一時間點的血壓值；暴露時間越長，失智風險也越高。講者以 **SPRINT MIND** 說明單純降壓仍有侷限。原始試驗中，密集降壓未顯著降低 probable dementia，但對 MCI 及 MCI／probable dementia 複合結果有統計顯著、幅度有限的下降。因此，結果不能解讀成降壓對腦健康沒有價值，也不能視為已證明可預防失智；它支持持續尋找血壓數值之外的血管保護機制。

### 人類觀察：醛固酮、MR blockade 與認知

講者先回顧 2011 年研究：血漿 aldosterone 濃度與認知測驗分數呈反向關聯；在該研究中，接受 **Spironolactone 或 Eplerenone** 的 7 名高血壓患者於追蹤時 MMSE 上升。這是很小的樣本，只能支持 MR blockade 可能有認知效益的假說，不能當成治療失智症的確立證據。

另一項病例對照研究比較原發性醛固酮過多症（primary aldosteronism, **PA**）與本態性高血壓（essential hypertension, **EH**）。PA 組平均 Montreal Cognitive Assessment（**MoCA**）分數較低；以 **MoCA <26** 定義病理分數時，PA 組為 7 人、EH 組為 3 人。平均分數差異有統計顯著，但 7 對 3 的比例差異本身未達顯著。<u>這些人類資料支持 aldosterone／MR 與認知功能之間的關聯，不能單獨證明 MR 活化就是認知障礙的因果來源。</u>

### 神經血管單元與內皮細胞 MR

腦血流由**神經血管單元（neurovascular unit）**共同調節，成員包括內皮細胞、平滑肌細胞、astrocytes、neurons、pericytes 與 macrophages；這些細胞都可表達 MR。講者特別指出，血管平滑肌與內皮細胞存在 **11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2（11β-HSD2）**，因此她在主講中以 aldosterone 而非 cortisol 作為這些血管細胞 MR 的主要 ligand 解釋。她在問答中也保留不確定性：SHRSP 的 corticosterone 同樣升高，不能完全排除內皮以外或其他 steroid 的影響。

周邊血管研究顯示 MR 活化可伴隨肌原性張力增加、平滑肌重塑與血管僵硬。講者實驗室較早的工作發現，在高血壓大鼠血壓逐漸上升期間給予 **Spironolactone 6 週**，可降低腦動脈的 wall-to-lumen ratio，改善血管重塑。

### SHRSP：Eplerenone 改善舒張與認知，但不靠降壓

研究團隊使用雄性易中風型自發性高血壓大鼠（stroke-prone spontaneously hypertensive rat, **SHRSP**），並以雄性 Sprague–Dawley（SD）大鼠作為對照。SHRSP 可模擬本態性高血壓、腦小血管病與認知障礙，而且其 aldosterone 高於 SD 大鼠。研究在大鼠 **20–22 週齡**、已存在高血壓與認知障礙後開始給予 **Eplerenone 1 個月**。

結果顯示，Eplerenone **沒有降低血壓**，也沒有改善腦表面 pial arteries 的血流。腦實質微動脈（parenchymal arterioles）分支少、側支循環有限且肌原性張力高，是微循環灌流的瓶頸；Eplerenone 同樣沒有校正其升高的肌原性張力。真正明顯改變的是內皮依賴性舒張：未治療 SHRSP 對 **Carbachol** 的舒張反應很差，Eplerenone 治療後則明顯接近正常血壓大鼠。

在腦實質微動脈中，講者團隊以 L-NAME 與 Indomethacin 阻斷 nitric oxide synthase 與 cyclooxygenase 後，舒張反應並未明顯受影響；較關鍵的是**內皮依賴性超極化（endothelium-dependent hyperpolarization, EDH）**路徑。其工作模型為：**TRPV4** 活化後使 Ca²⁺ 進入內皮細胞，啟動小與中電導 Ca²⁺-activated K⁺ channels，接著使內皮與平滑肌細胞超極化並產生舒張。以 **GSK101** 活化 TRPV4 時，高血壓大鼠的舒張反應幾乎消失；Eplerenone 可將此反應明顯恢復至接近正常大鼠。

為連結 TRPV4 與行為，團隊使用內皮細胞特異性 TRPV4 knockout 小鼠。正常小鼠在 Y-maze 經過 A、B 臂熟悉與記憶鞏固後，會偏好新開放的 C 臂；knockout 小鼠則平均探索三臂，顯示空間記憶受損。牠們的築巢表現也較差，支持內皮 TRPV4 與認知及日常行為有關，但這仍是基因改造動物模型的證據。

回到 SHRSP，Eplerenone 使已經受損的 novel-arm 探索表現改善，但沒有完全回到正常大鼠；因此講者強調這是**部分逆轉既有認知障礙**，不是只做預防。Iba1 染色顯示，小膠質細胞數目仍增加，Eplerenone 未顯著降低細胞數；它降低的是 soma size 所反映的活化程度。Astrocytes 的數目與體積則均向正常方向改善。這些結果支持 neuroinflammation 與 astrogliosis 減輕，但不能直接等同於人類失智症治療效果。

### 內皮細胞特異性 MR knockout 與神經血管偶聯

為區分不同細胞的 MR，研究團隊使用 Iris Jaffe 提供的內皮細胞特異性 MR knockout（**ecMR KO**）小鼠，並以 Angiotensin II 誘發高血壓與小血管病。Angiotensin II 在 MR-intact 與 ecMR KO 小鼠都能升高血壓，表示移除內皮 MR 並未阻止高血壓形成。

在 pial arteries，Angiotensin II 使灌流下降；ecMR KO 可部分、但非完全改善灌流。腦實質微動脈的肌原性張力在兩組高血壓小鼠都升高，因此 knockout 沒有校正此項變化。相對地，MR-intact 高血壓小鼠對 Carbachol 的內皮依賴性舒張幾乎消失，ecMR KO 則可明顯恢復；GSK101／TRPV4-mediated dilation 也接近正常，但仍有小幅 sensitivity shift。

團隊以雷射散斑對比影像（laser speckle contrast imaging）測量 whisker-barrel cortex：刺激鬍鬚會活化相應神經元，正常情況下局部腦血流迅速增加，刺激停止後再下降。Angiotensin II 高血壓的 MR-intact 小鼠幾乎沒有這種血流上升；ecMR KO 則把 NVC 反應完整校正。<u>這組實驗支持內皮 MR 是高血壓小鼠腦血管舒張與 NVC 障礙的重要機制節點，但尚不能直接轉譯成「所有高血壓患者應使用 MR antagonist」的臨床建議。</u>

### 演講結論

在 SHRSP 中，MR antagonism 改善血管舒張、空間辨識記憶、小膠質細胞活化與 astrogliosis，而未改善血壓、pial blood flow 或升高的肌原性張力。小鼠 ecMR KO 實驗則把內皮 MR 與舒張功能、TRPV4 反應及 NVC 更直接地連結起來。講者因此提出：**高血壓模型中的 MR 活化會促進腦血管功能不全與認知障礙，這很可能包含重要的內皮依賴性成分。**

### 現場問答

#### Finerenone 是否已在這些模型中測試？

一位來自 Emory、未具名的聽眾詢問不同 MR antagonist 是否可能有不同作用，以及是否測試過 **Finerenone**。Dorrance 博士回答尚未測試；這項實驗長期列在計畫中，她的直覺是可能有效，但沒有提出實驗證據。未具名 panelist 補充，Finerenone 分子較大、較不易通過 blood–brain barrier，臨床安全劑量通常不被視為具有明顯降壓效果。Dorrance 博士認為，若關鍵效應位於內皮，藥物不進入腦實質未必是缺點，反而可用來區分 neuronal 與 endothelial MR effect。這是研究設計構想，不是療效結論。

#### SHRSP 的 ligand 與 genomic／nongenomic effect

Onno Meijer 博士詢問 SHRSP 的 aldosterone、corticosterone 是否升高，以及 MR 作用屬 genomic 或 nongenomic。Dorrance 博士回答，SHRSP 的 aldosterone 高於 SD 大鼠，cortisol／corticosterone 也升高；內皮存在 11β-HSD2，但其他 steroid 或內皮以外的作用仍不能排除。她的實驗室過去嘗試把 nongenomic MR effect、EGF receptor activation 與腦血管重塑連結起來，未能得到清楚結果；Swapnil 團隊在肺部小血管的初步觀察也不是她可以代為下結論的資料。

#### Aldosterone 是否直接調控 TRPV4？

Gail Adler 博士詢問 aldosterone 是否直接調控 TRPV4 gene。Dorrance 博士回答團隊正在進行相關研究，目前尚無完成結果。

#### 是否應把 MR antagonist 提前到高血壓治療前線？

一位未具名腎臟科醫師指出 MR antagonism 在高血壓治療中通常順位較後，詢問是否應因失智與器官保護考量而提前使用。Dorrance 博士沒有提出普遍用藥建議；她只表示，自己與現場部分學者在高 cortisol、mild hypercortisolism 與 aldosterone 對心腦血管影響的資料累積下，確實開始朝這個方向思考。這段回答應視為研究者觀點，不能取代高血壓治療指引或個別病人的風險評估。