# 鹽皮質激素受體在腎心學中的角色與治療契機（Role of the Mineralocorticoid Receptor and Therapeutic Opportunities in Nephrocardiology）

- **會議／場次：** ENDO 2026；SY24 — Beyond Blood Pressure: Diverse Roles of the Mineralocorticoid Receptor
- **短講：** SY24-02 — Role of the Mineralocorticoid Receptor and Therapeutic Opportunities in Nephrocardiology
- **講者：** Frédéric Jaisser, MD, PhD

## 整理稿

### 腎心學（Nephrocardiology）概念與心腎交錯作用

在腎臟病學的臨床經驗中，慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）患者最終往往死於心血管疾病而非單純的腎臟衰竭。隨著腎功能惡化程度加深，無論是粥狀硬化性或非粥狀硬化性的心血管事件發生率均大幅上升，患者存活率顯著下降。

心臟與腎臟之間存在密切的交錯作用（crosstalk）。儘管某些病理機制具有器官特異性（例如心肌細胞引發的心律不整為心臟特有；尿毒素累積與腎衰竭則源自腎臟），但心臟、血管與腎臟三者在病理狀態下會活化共通的有害途徑。因此，腎心學的核心研究方向之一，即為尋找同時調控這三個器官功能障礙的共通分子機制與干預標的。

本場 27:45–57:40 的完整影像掃描只保留正式題名頁；議程與揭露畫面不屬於科學內容，沒有可獨立核對的研究圖表。因此以下研究設計、數字與推論均以校訂後逐字稿為主，不把題名頁延伸成額外科學證據。

### 醛固酮與鹽皮質激素受體（MR）在心腎血管疾病中的病理角色

生理狀態下，醛固酮（aldosterone）是維持體內鈉、鉀離子與水分恆定所不可或缺的激素。然而，在病理環境（即「過量」環境，"too much" environment）中，該系統若發生不適當或過度活化，可能參與組織損害。系統過度活化可能來自三種機制：
1. 醛固酮分泌增加；
2. 鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor, MR）表現量上升；
3. 受體調控途徑發生超活化（hyperactivation）。

MR 在參與心腎血管系統運作的多種細胞中均有表現：
* **心臟特異性細胞**：心肌細胞（cardiomyocytes）。
* **腎臟特異性細胞**：足細胞（podocytes）。
* **血管細胞**：內皮細胞（endothelial cells）與平滑肌細胞（smooth muscle cells）。
* **免疫細胞**：巨噬細胞（macrophages）與 T 細胞（T cells）。

在慢性腎臟病狀態下，配體與受體兩端均呈現異常活化：
* **配體增加**：臨床數據顯示，隨著腎功能衰退程度加重，患者血清中的醛固酮濃度顯著升高。
* **受體上調**：講者重新檢視人類糖尿病腎病變（diabetic nephropathy）的單細胞資料後指出，免疫細胞及部分其他細胞類型可能出現 MR 表現上升；這是疾病組織中的表現訊號，不能單獨證明其因果角色。

當配體升高、MR 表現可能增加且多種相關細胞同時活化時，MR blockade 便成為值得檢驗的共同治療標的。

### 臨床試驗證據：非類固醇類鹽皮質激素受體拮抗劑（nsMRA）

在過去長達二十年間，腎臟病學界在血管張力素轉化酶抑制劑（ACEi）與血管張力素受體阻斷劑（ARB）問世後，長期缺乏能有效延緩腎功能惡化並減少心血管事件的新藥。直到近年，非類固醇類鹽皮質激素受體拮抗劑（nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist, nsMRA）finerenone、鈉-葡萄糖共同輸送體 2 抑制劑（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2 inhibitor）以及類高血糖素勝肽-1 受體促效劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1 receptor agonist）的研發成功，帶來了突破性進展。

finerenone 的大型臨床試驗計畫包含兩項平行研究及其彙整分析：
* **FIDELIO-DKD 試驗**：以腎臟預後為主要評估終點。
* **FIGARO-DKD 試驗**：以心血管預後為主要評估終點。
* **FIDELITY 綜合分析**：彙整上述兩項試驗數據，支持 finerenone 可降低糖尿病合併慢性腎臟病患者的心血管事件風險，並降低腎臟病惡化風險。

當前的臨床與基礎研究焦點，轉向釐清其深層病理機制，並探索如何篩選出最能從阻斷 MR、抑制 SGLT2 或兩者聯合治療中獲益的患者族群。

### 病理生理機制探索：5/6 腎切除大鼠模型與 NGAL/LCN2 途徑

為了釐清心腎交錯作用的病理機制，講者團隊採用大鼠 5/6 腎切除（5/6 nephrectomy）慢性腎衰竭模型。講者特別說明，依其實驗室經驗，這個問題以大鼠比 C57BL/6 小鼠更容易得到可用的心腎交錯表型；這是模型選擇經驗，不是所有研究情境下的物種優劣結論。

研究發現：
1. **心肌纖維化與心臟功能改善**：5/6 腎切除會誘發顯著的心肌纖維化（cardiac fibrosis）。無論是在腎衰竭初期投藥，還是在腎衰竭已建立的後期投藥，finerenone 均能預防或改善心肌纖維化。
2. **舒張功能與心肌灌流**：finerenone 可改善 CKD 大鼠的部分舒張功能參數與下降的心肌灌流（cardiac perfusion）。講者以射血分數保留的心臟衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）說明臨床相關性，但這個動物結果不能直接等同於已證實治療人類 HFpEF。

#### NGAL/LCN2 的關鍵調控作用
講者團隊進一步聚焦於關鍵下游因子——中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL；亦稱 lipocalin-2, LCN2）。
* 團隊於約二十年前透過早期的轉錄組晶片技術（transcriptomic array）篩選出 NGAL 為心臟 MR 活化後所調控的目標基因。
* 發表於《*Hypertension*》期刊的最新研究中，團隊成功開發出 NGAL 基因剔除大鼠（NGAL knockout rat），並施加 5/6 腎切除手術。
* **實驗結果**：在 NGAL 基因剔除大鼠中，由 CKD 所誘發的心肌纖維化被**完全預防**；心臟舒張功能障礙與心肌灌流不足也改善，但講者明確指出並未完全恢復。
* **機轉剖析**：NGAL 為 MR 活化後引發心腎交錯病理變化的關鍵中介因子，參與發炎反應、巨噬細胞極化（macrophage polarization）、纖維化誘發及細胞外基質重塑（extracellular-matrix remodeling）。

### 新穎病理領域：慢性腎臟病相關主動脈瓣狹窄（Aortic Stenosis）與機轉

慢性腎臟病患者中，約有 10% 至 15% 會合併主動脈瓣狹窄（aortic stenosis, AS），其特徵為瓣膜細胞外基質重塑與組織鈣化。由於先前研究已知醛固酮–MR 訊號傳遞能調控血管鈣化與基質重塑，講者團隊探索 MR 是否直接參與 CKD 相關的瓣膜病變。

瓣膜葉片結構主要包含兩類細胞：
1. **瓣膜內皮細胞**：覆蓋於瓣膜表面。
2. **瓣膜間質細胞（valvular interstitial cells, VICs）**：位於瓣膜內部。當受到發炎與病理刺激活化時，VICs 會轉化為類肌纖維母細胞（myofibroblast-like cells），分泌大量蛋白聚醣（proteoglycans）與膠原蛋白（collagen），最終引發成骨轉化（osteogenesis）與鈣化。

#### 動物模型與體外細胞實驗結果
1. **動物模型**：團隊採用 5/6 腎切除 Sprague–Dawley 大鼠，配合高磷飲食（high-phosphate diet）與 vitamin D 以加速鈣化過程。實驗顯示大鼠主動脈呈現明顯鈣化，瓣膜根部與葉片發生重塑，成骨與鈣化標記（包括 BMP4、SOX9 等）增加。eplerenone 可減輕瓣膜鈣化與重塑；在這個實驗中血壓與腎功能沒有改變，因此觀察到的瓣膜效應不能以這兩項量測的改變解釋。
2. **原代 VICs 細胞實驗**：
   * 培養大鼠原代 VICs，給予 10⁻⁸ mol/L 的 aldosterone，可誘發 VICs 活化、發炎反應、纖維化與成骨轉化標記；培養液中加入 finerenone 可阻斷講者展示的這些變化，支持 MR 參與此體外反應。
   * **CKD 血清刺激實驗**：將醛固酮升高的 **CKD 大鼠混合血清**加入 VICs 培養基中，可誘導與 aldosterone 相似的發炎、纖維化與成骨反應；體外加入 finerenone 也可阻斷這組反應。這是大鼠血清與大鼠原代細胞的 ex vivo 證據，只支持 CKD 循環因子可在此模型中參與 MR-dependent 反應，尚未證明 CKD 患者血清會造成瓣膜病變。講者也明確保留其他非 aldosterone 因素、尤其 phosphate 參與 MR engagement 的可能性。
3. **NGAL 在瓣膜病變中的作用**：
   * 在 NGAL 基因剔除大鼠模型中，瓣膜纖維化與鈣化病變受到顯著抑制。
   * 提取 NGAL 剔除大鼠之原代 VICs 進行實驗，發現缺乏 NGAL 時，aldosterone 誘發的纖維化與成骨反應受到抑制。
   * **路徑整合**：現有研究支持 **aldosterone／MR、NGAL、Toll-like receptor 4（TLR4）、galectin-3 與 chemerin** 共同參與相關反應；但講者展示的資料包含已發表、已投稿及仍在進行的部分，尚不足以確認所有節點構成單一、完整的線性路徑。瓣膜研究已發表的工作聚焦 chemerin–TLR4，NGAL 相關瓣膜結果則仍屬投稿中的資料。

### 未來治療展望：聯合策略與醛固酮合酶抑制劑（ASI）

講者指出，目前的轉譯研究方向包括：
1. **聯合治療策略**：評估 MRA 聯合 SGLT2 inhibitor 是否能產生優於單藥治療的加乘效應。
2. **新型標靶藥物**：開發抗 NGAL 標靶藥物、Galectin-3 拮抗劑以及醛固酮合酶抑制劑（aldosterone synthase inhibitor, ASI）。

#### 醛固酮合酶抑制劑（ASI）的發展與模型突破
近年多款高選擇性 ASI 進入臨床試驗階段：
* **vicadrostat**：講者引用的 phase 2 計畫納入 albuminuric CKD，主要觀察約 14 週的尿白蛋白／creatinine ratio（UACR）變化。資料支持 vicadrostat 降低 albuminuria，與 empagliflozin 併用時呈額外降低；這項短期 surrogate-endpoint 試驗不能直接寫成已證明延緩長期腎功能惡化或臨床腎臟終點。
* **臨床前模型困境與解答**：現有 ASI 主要針對人類酶蛋白進行篩選，對齧齒類動物（如大鼠、小鼠）的活性極低，導致傳統實驗動物無法用於機制評估。為此，講者團隊成功創製出**基因人源化大鼠模型（humanized rat model for human aldosterone synthase）**，未來將利用此平台深度比較 ASI 與 MRA 在心腎血管保護機制上的差異。

### 現場問答

#### Q1：慢性腎臟病患者常合併血管鈣化，MR 活化是否在血管鈣化中扮演重要角色？此外，在 NGAL 基因剔除大鼠中，是否觀察了腦部組織以評估「心–腎–腦綜合症（heart-kidney-brain syndrome）」？
* **Frédéric Jaisser, MD, PhD**：
  * **血管鈣化**：講者認為 MR 活化可能扮演重要角色，但本模型尚未專門檢測血管鈣化。他引用 spironolactone 可減輕 Klotho 小鼠鈣化的既有工作，作為機轉支持；這仍不足以宣稱 MR blockade 對人類血管鈣化或主動脈瓣狹窄已有確立療效。
  * **腦部組織評估**：目前團隊尚未對 NGAL 剔除大鼠的腦部組織進行分析，這是一個非常值得深入探索的研究方向。

#### Q2：瓣膜間質細胞（VICs）本質上屬於纖維母細胞。不同器官的纖維母細胞在 MR 表現與反應上是否有所差異？VICs 是否表現 11β-HSD2 或 11β-HSD1？配體究竟是 aldosterone 還是 cortisol／corticosterone？
* **Frédéric Jaisser, MD, PhD**：
  * **纖維母細胞異質性**：VICs 在活化後呈現類似肌纖維母細胞的表型。目前已知不同器官與組織中的纖維母細胞存在高度異質性（heterogeneity），MR 在各類纖維母細胞中的表現是基礎表現還是僅在疾病病理狀態下被誘導上調（例如加入 CKD 血清後 MR 表現量增加），仍需進一步研究。
  * **11β-HSD2 表現**：團隊曾針對 VICs 檢測過 11β-HSD2 與 11β-HSD1 的表現，但講者表示目前無法精確回憶具體數據。11β-HSD2 的存在與否決定了 MR 是被皮質醇（cortisol/corticosterone）還是醛固酮（aldosterone）所活化，這是許多免疫細胞與纖維母細胞研究中的核心問題。

#### Q3：NGAL 是否受飲食中的鈉離子攝取量調控？血清或尿液 NGAL 能否作為評估心血管/瓣膜疾病或指導 MR 拮抗劑使用的生物標記（biomarker）？
* **Frédéric Jaisser, MD, PhD**：
  * **飲食鈉離子調控**：講者不完全確定既往實驗細節；依其記憶，單純低鹽飲食（low-salt diet）似乎沒有調節 NGAL。這不能改寫成確定的陰性結論。
  * **生物標記潛力與局限**：團隊在人類 cohort 中觀察到較高血清 NGAL 與舒張功能不良等心臟結果相關，另有工作觀察到與血壓及鈉排泄的相關性。然而 NGAL 會受到多種因素影響，講者認為單獨測量 NGAL **不足以決定是否啟動 MR antagonist**；較合理的研究方向是將其納入多因子 biomarker panel。<u>目前 NGAL 是值得持續驗證的機轉與風險標記，而不是可單獨指導 MR blockade 的臨床檢驗。</u>