# 大腦中的皮質類固醇（Corticosteroids in the Brain）

- **會議／場次：** ENDO 2026；SY24 — Beyond Blood Pressure: Diverse Roles of the Mineralocorticoid Receptor
- **短講：** SY24-03 — Corticosteroids in the Brain
- **講者：** Onno Meijer, PhD

## 整理稿

### 從配體選擇性重新理解大腦中的 MR

Onno Meijer 博士先把鹽皮質素受體（mineralocorticoid receptor, **MR**）放回皮質類固醇受體的基本架構中。MR 對 aldosterone 與人類的 cortisol／齧齒類的 corticosterone 都有高親和力；糖皮質素受體（glucocorticoid receptor, **GR**）對 cortisol 的親和力較低。投影片列出的參數為 MR **0.5 nM**、GR **5 nM**。相較之下，prednisolone，尤其 **dexamethasone**，對 MR 的作用很弱，在體內主要是 GR 配體。

腎臟等組織可藉 **11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2（11β-HSD2）**把 cortisol 轉成 cortisone，使 MR 偏向回應 aldosterone；大多數腦神經元缺少這道保護，因此 MR 在腦內多半是高親和力的 cortisol／corticosterone 受體。Meijer 特別限定，他今天談的是血管以外的腦組織，不能把此結論無條件外推至所有腦細胞。

### 孤束核是神經元中的重要例外

Geerling 團隊的研究以及 Allen Brain Atlas 單細胞資料顯示，在神經元中，11β-HSD2 集中於孤束核（nucleus of the solitary tract, **NTS**）一小群細胞。這些細胞同時高度表現 MR（`Nr3c2`）、`Hsd2`、dopamine β-hydroxylase（`Dbh`）與 angiotensin II receptor type 1（`Agtr1`），呈現 aldosterone-selective、noradrenergic、angiotensin-responsive 的特徵。雖然僅數百個神經元，卻可參與交感神經輸出、鹽分渴求，以及向前腦投射所涉及的情緒與賞賜調節。

<u>Slides 延伸補充：四百萬個小鼠腦細胞的單細胞圖譜也顯示部分免疫、星狀膠細胞與血管細胞可見 `Hsd2` 訊號；講者所說的「唯一」是指其他神經元類型未見相同的 NTS 共表現型，不代表整個腦內所有非神經細胞都完全沒有 11β-HSD2。</u>

Meijer 也提醒，`Nr3c2` mRNA 並不等於足量 MR 蛋白；部分細胞可能只是啟動子漏出性表現。因此，單細胞轉錄體適合定位候選細胞，仍不能單獨證明功能性受體量。

### 海馬迴的 MR–GR 共存與訊號層次

MR 在海馬迴的 glutamatergic principal cells 表現很高，GR 在 CA1 較占優勢；GABAergic cells 也可見相當的 MR，而非神經細胞整體較偏 GR。這種細胞型別差異決定 MR 與 GR 是各自形成 homodimer，還是在共表現的細胞中形成 heterodimer／更高階 multimer。

MR 與 GR 都可產生 non-genomic 與 genomic 作用；前者所需濃度通常約為典型基因調控作用的十倍。進入細胞核後，受體可 tether 其他轉錄因子、形成同型或異型複合體、結合 glucocorticoid response element（GRE），再經 AF1／AF2 coregulators 與 lineage-determining factors 形成細胞型別特異的轉錄反應。條件式移除 glutamatergic neurons 的 MR 後，可見數十至數百個基因表現改變；這是前臨床轉錄體結果，並非直接的臨床效應。

Paul 等人的 N2A 細胞 proximity ligation assay（PLA）顯示，未加激素時細胞質已可偵測 MR–GR 分子近接；加入 **10⁻⁷ M corticosterone** 後，複合體分布轉向細胞核。PLA 證明的是約 40 nm 內的分子近接與定位變化，不能僅憑這張圖斷言特定基因必然被啟動。

### 染色質結合與 CA2 神經元身分

大鼠接受 **3 mg/kg corticosterone** 後的海馬迴 ChIP-seq 顯示，MR 與 GR 都會出現在 GRE；MR 結合區域又常富集 glutamatergic lineage factor **NeuroD** 的 motif。Meijer 將此解釋為 bulk hippocampus 中的 MR 訊號主要反映 glutamatergic neurons，但這仍是組織層級的染色質推論。

McCann、Dudek 等人的中樞神經系統 MR knockout 小鼠顯示，CA2 的 MR 及 **NECAB2** 等細胞身分標記消失，支持 MR 對 CA2 神經元發育與表型維持的重要性。講者進一步連結人類 **NR3C2** loss-of-function／調控區缺失與 autism risk；現有人體遺傳資料支持風險關聯，但「CA2 分化異常直接造成 autism」仍是機制假說，不能視為已證實的單基因因果鏈。

### 晝夜節律、壓力與 dexamethasone 的雙重失衡假說

Cortisol 同時具有晝夜節律與急性壓力反應。Upton 等人的已發表研究使用可攜式微透析，在 **214 名健康受試者**取得 24 小時組織游離腎上腺類固醇曲線，另以 7 人進行組織與血漿驗證；這比講者口述的「超過 600 人」更適合作為正式研究樣本數。MR 因親和力高，在較低 cortisol 範圍已被占據；GR 則較多在清晨高峰與急性壓力時活化。講者以工作模型描述 MR 對認知與情緒可能具保護性，而持續而非短暫的 GR 過度活化可能有害。

高劑量 dexamethasone 一方面強力活化下視丘與腦下垂體 GR，經 HPA axis 負回饋使內源性 cortisol 降得很低；另一方面，它在體內又不能有效填補 MR。於是腦內同時出現「GR 過度活化」與「MR 配體不足」。Dexamethasone 的神經精神副作用究竟由哪一端主導，或是否兩者共同造成，正是後續試驗的可檢驗假說，而非既定機制。

### 兒童 ALL：早期亞組訊號未被後續試驗確認

兒童 acute lymphoblastic leukemia（ALL）治療常包含反覆 dexamethasone 療程，部分患兒出現明顯情緒與睡眠問題。早期單一病例在 dexamethasone 期間加用生理劑量 **hydrocortisone** 後症狀改善。Warris 等人 2016 年的 crossover RCT 在全體組並未顯示所有行為量表都普遍獲益；正向訊號主要出現在原本已有臨床顯著行為或睡眠問題的亞組。

因此，後續 van Hulst 等人先篩選有 dexamethasone-related neurobehavioral problems 的患兒，再做 phase 3 double-blind crossover trial。52 人隨機分派，51 位主要照顧者提供主要終點；hydrocortisone 相較 placebo 對 SDQ 的估計差為 **−2.05（95% CI −6.00 至 1.90）**，睡眠、飢餓、parental stress 與健康相關生活品質也沒有額外改善。這項結果不支持把 hydrocortisone 當成此族群的標準照護。講者認為試驗溝通與家長參與可能帶來強烈 placebo/context effect；另一項分析確實發現 parenting stress 是重要相關因素，但不能因此把陰性的藥物比較改寫成 hydrocortisone 有效。

### DEXACORT：成人腦手術的探索性未發表訊號

**DEXACORT** 納入 116 名接受 elective brain surgery、圍手術期 dexamethasone 累積劑量 **>24 mg** 的成人，隨機給 placebo 或 hydrocortisone **10 mg 每日兩次**；原訂 180 人，因 COVID-19 中斷。投影片標示此分析仍為「Dirven, Koning, in preparation」。

在 baseline BPRS score >3 的探索性子群中，圖中 placebo 為 **n=24**、hydrocortisone 為 **n=35**。Baseline 至 discharge 的組間 slope 比較為 **p=0.01**，discharge 至第 5–8 週則為 **p=0.26**；各時間點 mean comparison 依序為 p=0.20、0.02、0.86。這可視為住院期間症狀軌跡可能不同的訊號，但樣本屬子群、研究尚未正式發表，不能據此宣稱已證實臨床療效。

Meijer 回顧認為晚間 10 mg hydrocortisone 可能過高，並提出 10–5–5 mg 或 Chronocort 也許更接近生理節律。這是講者的劑量與設計反思，不是 DEXACORT 已比較過的方案。

### 演講結論

在多數非血管腦組織中，MR 主要作為高親和力 cortisol／corticosterone 受體；MR 與 GR 透過細胞型別特異的同型、異型與更高階複合體，共同調整神經發育及成年神經元對壓力與節律的反應。<u>用 hydrocortisone「重新填補」MR 以減少 dexamethasone 神經精神副作用，現階段仍是有生物合理性的研究策略：兒童確認性 RCT 為陰性，成人 DEXACORT 只有未發表的探索性子群訊號。</u>

### 現場問答

#### MR–GR heteromer 的形成與 antagonist

Meijer 認為複合體組成取決於細胞內受體與酵素表現：CA2 pyramidal cells 以 MR 為主，可能較多 MR homomer；沒有 MR 的細胞只會有 GR homomer；MR 與 GR 共表現時才可能形成 heteromer，且實際複合體可能超過 dimer。若同一 tetramer 同時含 MR、GR、cortisol 與 finerenone，可能出現不同 stoichiometry，目前尚無法清楚拆分各組合的轉錄輸出。

團隊尚未在 PLA 實驗加入 MR antagonist。Meijer 提醒，多數臨床 MR antagonists 不一定阻止核轉位；受體進入細胞核後是否到達 chromatin 並形成有效轉錄複合體，仍需以 cytoplasmic、nuclear 與 chromatin-bound fraction 進一步分析。

#### Dexamethasone 抑制後，aldosterone 能否補上 MR？

正常生理下 cortisol 濃度遠高於 aldosterone，會在多數腦 MR 上占優勢；當 dexamethasone 抑制 ACTH 與 cortisol 後，aldosterone 是否足以占據 MR，目前沒有直接答案。Richard Auchus 補充，ACTH 對 aldosterone 有約加倍的急性效應，但長期 basal aldosterone 主要由 renin–angiotensin system 驅動，因此不能簡化成 dexamethasone 後腦內 MR 必然完全沒有任何配體。

#### Finerenone、vamorolone 與腦部副作用

對 MR antagonists 是否造成認知或情緒副作用，講者表示資料不足；**vamorolone** 也具有 MR antagonist activity。Finerenone 若不能有效穿越 blood–brain barrier，理論上可能保留中樞 MR signaling，但這是條件式藥理推論，不是已證實的臨床安全優勢。

#### 性別、其他配體與結合動力學

對雌性 CA2 發育閾值與 estrous cycle 的問題，Meijer 明確表示目前不知道；sex steroids 與 corticosteroid receptors 的 chromatin crosstalk、prenatal exposure 與 androgen surge 都可能影響結果，不能由現有小鼠圖直接推論性別差異。

團隊也尚無 fludrocortisone 對 MR–GR complex 的機制資料。講者引述 FRET 工作指出不同 GR ligands 可能造成細微差異，finerenone 也可能藉不同 receptor conformation 改變 coregulator recruitment。Dexamethasone 在體外可促使 MR 核轉位，但 residence time 很短，未必形成持久的轉錄機器交互作用；因此 affinity 只是 on-rate／off-rate 的綜合結果，不能取代對結合動力學的直接測量。