# INNODIA 與第一型糖尿病的未來：從生物標記到預防（INNODIA and the Future of Type 1 Diabetes: From Biomarkers to Prevention）

- **會議／場次：** ENDO 2026／SY27 — Stopping Prediabetes in Its Tracks: Preventing Both T1D and T2D
- **短講：** SY27-03
- **講者：** Chantal Mathieu, MD, PhD

## 整理稿

### 從胰島素的「治癒想像」走向 disease-modifying therapy

1922 年胰島素首次臨床使用後，報紙曾把它描述成 diabetes cure；加拿大 Banting House 前的 Flame of Hope 則象徵在第一型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）真正被治癒前仍有工作要完成。Chantal Mathieu 教授認為，現在令人振奮之處不是已經治癒 T1D，而是對自體免疫機轉的理解開始轉化成保存 β-cell function 的 disease-modifying therapies（DMTs）。

T1D 的破壞迴路包含 β cell、antigen-presenting cell（APC）、T lymphocyte、B lymphocyte 與 innate immune cells。APC 透過 HLA class II 呈現 β-cell peptides，CD4 T cell 協助塑造 effector／regulatory balance，CD8 T cell 最終參與 β-cell killing；macrophage、neutrophil 與 natural killer（NK）cell 也不是旁觀者。講者團隊分析 TrialNet TN10 與 AbATE 後發現，teplizumab 對 T-cell pathway 的作用可見於所有受試者，但 baseline **neutrophil 與 NK-cell signatures** 更能區分 response，提醒 biomarker research 不應只鎖定 PBMC／T cell。

B cell 產生的 islet autoantibodies 在動物模型中並非直接致病抗體，卻是辨識胰臟自體免疫活動的重要標記。臨床常用標的包括 insulin autoantibody（IAA）、GAD autoantibody、ZnT8 autoantibody 與 IA-2 autoantibody。

### Stage 1、2、3：autoantibody screening 是辨識早期疾病

講者採用 Breakthrough T1D／JDRF 所推動的分期語言：傳統在 polyuria、polydipsia 與明顯 hyperglycemia 時診斷的狀態稱為 **Stage 3**；若已有兩種以上 islet autoantibodies，即代表自體免疫疾病過程存在，而不只是抽象的「risk」。

- **Stage 1：** ≥2 autoantibodies、normoglycemia；五年進展至 Stage 3 的風險約 **44%**。
- **Stage 2：** ≥2 autoantibodies，並已有 HbA1c 或 oral glucose tolerance test（OGTT）所見 dysglycemia；五年進展風險約 **75%**。
- **Stage 3：** 符合臨床糖尿病診斷，β-cell function 已明顯下降，需要外源性 insulin 維持代謝與生存。

長期追蹤顯示，multiple islet autoantibodies 個體若觀察足夠久，累積進展機率接近 100%。這支持建立早期篩檢與 monitoring pathway，但 screening 不能只停在告知結果；還必須設計陽性者的追蹤、心理支持、支付與可進入介入研究的轉介系統。

### INNODIA：要預測的是進展速度，而不只是有沒有疾病

INNODIA 由 European Commission 的 Innovative Medicines Initiative 支持，是結合 academic／clinical investigators、industry 與 people living with T1D 的 public-private partnership。核心問題是：autoantibody 能辨認疾病存在，但誰會快速失去 C-peptide、誰會慢速進展，仍需更好的 biomarkers。

INNODIA 對新診斷 Stage 3 參與者追蹤兩年，對 Stage 1／2 的 unaffected family members 追蹤四年；藉由統一採血管、針具與 processing protocol，建立 genomics、transcriptomics、proteomics、microRNA、lipidomics 與 metabolomics 資料。已發表工作顯示 RNA、proteome 與 microRNA signatures 可與較快或較慢的 C-peptide decline 相關，並嘗試以 multi-omics factor analysis（MOFA）整合不同層級。

講者同時強調這些仍是「baby steps」：signature 的發現不等於已完成可普遍使用的臨床預測工具。INNODIA 保存的 samples 與 datasets 仍開放研究申請，特別期待 systems biology 與 artificial intelligence 方法進一步驗證與整合。

### Teplizumab 與 Stage 3 的新適應症邊界

Teplizumab（Tzield）是 anti-CD3 antibody。原先適應症用於 Stage 2，以延後 Stage 3 onset；演講當時的 2026 年新進展，是 FDA 加速核准其用於**近期診斷 Stage 3、8–17 歲兒少**，目標為延緩 endogenous insulin production 下降，療程為 baseline 與第 6 個月各一次 12-day IV course。

這項 Stage 3 核准以 C-peptide surrogate endpoint 的顯著效果為依據，仍有 required postapproval study 驗證 clinical benefit。因此可以稱為首個此族群的核准 DMT，但不能寫成已證實治癒 T1D，或已對所有 Stage 2／3 年齡層使用同一 regimen。

### MELD-ATG：0.5 mg/kg 保留 β-cell function，並降低 serum sickness

Antithymocyte globulin（ATG）是兔源 polyclonal antibody。移植領域常見的 **6.5 mg/kg 或更高劑量**會廣泛耗竭 T cells；先前高劑量策略未延緩 β-cell decline。Mike Haller 團隊改以 **2.5 mg/kg、連續兩日輸注**於 recent-onset Stage 3，觀察到 stimulated C-peptide 保存，但 cytokine release syndrome（CRS）與 rabbit-protein-related serum sickness 限制了 tolerability 與 redosing。

INNODIA 的 MELD-ATG 是 phase 2、double-blind、randomized、placebo-controlled、adaptive dose-ranging trial，納入 117 名 5–25 歲、近期診斷 Stage 3 的參與者。七個連續 cohorts 比較 placebo、2.5、1.5、0.5 與 0.1 mg/kg；investigators／participants 維持 blinded，unblinded dose-determining committee 依累積 safety 與 C-peptide 資料決定保留劑量，最後選出 **0.5 mg/kg**。

12 個月 primary endpoint 為 mixed-meal tolerance test 的 **ln(AUC C-peptide + 1)**。2.5 mg/kg 相對 placebo 的 baseline-adjusted difference 為 **0.124 nmol/L/min（95% CI 0.043–0.205，p = 0.0028）**；0.5 mg/kg 為 **0.102 nmol/L/min（95% CI 0.021–0.183，p = 0.014）**，顯示兩劑量皆減少 β-cell function loss。0.5 mg/kg 的 HbA1c 相對 placebo 差 **−0.50%（95% CI −0.93 至 −0.07，p = 0.024）**，而 insulin dose 沒有顯著增加，因此 HbA1c 差異不能用「多打 insulin」解釋。

Safety 上，CRS 為 **8/34（23.5%）** vs **11/33（33.3%）**；serum sickness 則由 2.5 mg/kg 的 **27/33（81.8%）**降至 0.5 mg/kg 的 **11/34（32.4%）**。0.5 mg/kg 發作約在 10.6 ± 1.5 日、平均持續 2.9 ± 2.5 日；2.5 mg/kg 約在 9.5 ± 2.1 日、持續 6.3 ± 2.4 日。<u>低劑量改善了 benefit–risk balance，但「32.4% serum sickness」仍不是低到可以忽略，臨床轉譯必須同時呈現 efficacy 與 adverse-event burden。</u>

### SAB-142 與 SAFEGUARD：避免 anti-rabbit response 的設計仍待臨床證實

SAB-142 是以 transgenic cows 製造的 human antithymocyte immunoglobulin，開發目的在避免 rabbit-derived ATG 引起的 anti-rabbit antibodies，並提供 repeat dosing 的可能。全球 phase 2b **SAFEGUARD** 正比較 high dose、low dose 與 placebo，對象為 new-onset Stage 3 T1D；截至本場演講仍在進行，尚無 efficacy／safety results。

因此，raw 中「SAB-142 不會引起 serum sickness」應改成較精確的研究假說：它沒有 rabbit antibody sequence，理論上可避免 anti-rabbit immune response，但是否真正消除 serum sickness、能否安全 redose，以及是否保存 C-peptide，都必須由 SAFEGUARD 結果回答。

### Patient partnership、trial network 與早期篩檢

INNODIA 的 Patient Advisory Committee 是歐洲大型計畫中早期由患者主導的正式參與架構；患者代表參與 protocol、recruitment、retention 與 patient-facing materials。計畫結束後，網絡以 innodia.org 延續，patient group 現稱 IMPACT。2026 年 4 月投影片列出歐洲 26 國 **235 個 members、196 個 accredited clinical sites、61 個 labs、13 個 patient organizations**。

網絡中的 Stage 3 trials 包括 teplizumab 的 BETA-PRESERVE、frexalimab 的 FABULINUS、SAB-142 的 SAFEGUARD、baricitinib 的 BARICADE PRESERVE，以及 IMC-S118AI-1007；Stage 1b／2 則有 BARICADE DELAY。這張清單呈現的是 active investigational landscape，不代表各藥皆已證實有效或已核准。

歐洲 EDENT1FI public-private partnership 進一步研究 general-population childhood screening：如何嵌入不同 healthcare systems、支付與 health economics，如何處理文化與信任差異，以及陽性兒童的 psychosocial support 與 monitoring。講者最後指出，new-onset Stage 3 患者中獲邀參與 intervention trial 的比例仍低於 **10%**；若 DMT 時代要真正到來，除了找到藥物，也必須讓更多患者被及時辨識、理解選項並有公平的 trial access。

### 結論

T1D 已從只在 symptomatic hyperglycemia 才診斷的疾病，轉向可在 Stage 1／2 辨識、分層與研究介入的自體免疫歷程。Teplizumab 的 Stage 2 與 2026 年兒少 Stage 3 適應症、MELD-ATG 的 adaptive dose finding，以及 SAB-142 等進行中試驗，說明 β-cell preservation 已成為可測量的臨床目標。

<u>真正的「預防」不只是提前知道 autoantibody positive，也不是把 surrogate endpoint 當成治癒；它需要可靠 biomarker、可接受的 benefit–risk、長期 clinical benefit、完整追蹤與公平的介入機會共同成立。</u>